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奥沙利铂(Oxaliplatin)造成神经毒性的原因分析

时间:2017-12-03 16:21 来源:康安途 作者:海外医疗康安途
  奥沙利铂(Oxaliplatin)是一种新型的铂类化疗药物,它以1,2-二氨环已烷基团(DACH)取代顺铂的氨基。奥沙利铂是结直肠癌、胃癌患者辅助性和姑息性治疗最为常用的药物之一,神经毒性是其最常见的剂量限制性毒性。奥沙利铂(Oxaliplatin)所致神经毒性主要分为2种类型:急性神经毒性,通常发生在较低累积剂量时,主要表现为急性手足部的麻木,往往在接触冷感物体时触发或者加重。通常发生在奥沙利铂治疗后的几个小时内,并且在结束治疗后数小时或数日完全恢复;慢性神经毒性,通常和奥沙利铂的剂量累积有关,可引起长达数月甚至1年的手足麻木,并引起神经系统的功能障碍,降低患者生活质量,甚至危及生命。临床上,许多患者因慢性神经毒性而拒绝继续化疗。
  
  奥沙利铂(Oxaliplatin)所致神经毒性的确切发生机制还不是很清楚,主要认为与奥沙利铂本身的毒性蓄积及代谢产物草酸(盐)有关。根据研究报道,其发生的可能机制主要包括以下几个方面。急性神经毒性发生机制,目前普遍认为,急性神经毒性的发生机制主要包括离子通道学说即由电压门控性Na+通道功能障碍引起。研究表明,奥沙利铂可作用于感觉和运动神经元细胞膜上的Na+通道,降低Na+电流的幅度,延缓通道失活时间致Na+内流增加,降低动作电位的幅度,从而引起可逆性的速发性感觉神经毒性。另外,奥沙利铂也可通过抑制快K+和慢K+通道造成早期重复活化和超极化,导致K+通道失活使有髓神经纤维发生可逆性神经膜功能反应导致神经病变。还有氧化应激学说:即由氧自由基介导的神经元损伤导致神经毒性的发生。研究结果显示,奥沙利铂可诱导机制产生超氧阴离子、脂质过氧化反应、蛋白质羟基化、DNA氧化反应,这些过程均可产生大量氧自由基,诱导神经元损伤甚至凋亡,从而引发神经毒性症状。
 
  
  慢性神经毒性的发生目前被认为有三种可能的机制,轴突神经病变:由于长期的Na+通道的兴奋性增高导致细胞的应激性过高,能量被大量耗竭,最终致使神经细胞受损;同时有研究结果显示,奥沙利铂(Oxaliplatin)可下调神经调节素1(NRG1)mRNA合成及转运水平,引起神经元细胞器变形、胞体和周围神经的结构和功能受损,轴突运转功能下降,最终导致神经细胞受阻。神经生长因子水平下调:NGF是神经营养因子家族中的成员之一,研究表明,NGF在维持神经元的生长、发育及功能的完整性方面起重要作用,NGF可减轻各种因素造成的神经元损伤,给予外源性NGF可以减少神经毒性的发生,而给予其抗体则能导致交感神经和感觉神经的损伤。研究发现,NGF水平下降与铂类制剂,尤其是奥沙利铂所致的周围神经系统功能损伤密切相关,NGF随化疗周期的增加而减少,同时NGF下降幅度与神经毒性表现的严重程度相关。
  
  脊神经后根神经节损伤:研究证明,铂类制剂慢性神经毒性的靶点为脊神经后根神经节,此部位感觉神经元丰富,由于无血脑屏障保护,神经元胞体易受损伤。奥沙利铂可能是通过干扰DBN神经元的 DNA 合成以及奥沙利铂使机体产生的自由基增多均诱发了神经元的凋亡,从而导致慢性神经毒性;另外,有研究表明,丝裂原活化蛋白激酶同样参与奥沙利铂(Oxaliplatin)对DBN的损伤,其家族成员中的ERK1/2、p38可促进神经元细胞凋亡,而JNK/Sapk则增强神经元生长、分化及轴突的生长,奥沙利铂能干扰它们之间的活化平衡,并可在早期激活ERK1/2、p38使背根神经节神经元凋亡、降低JNK/Sapk 对神经元的保护作用,最终导致ERK1/2过度表达和JNK/Sapk的失活而引起周围神经毒性。神经毒性是奥沙利铂的剂量限制性毒性,然而,其发生的确切机制目前仍不明确。因此,应积极开展相关研究探讨其发生机制,为降低神经毒性发生、改善患者生活质量、实现化疗连续性及最大获益带来希望。
  
  注:Oxaliplatin是奥沙利铂的英文名
  
  详情请访问  肿瘤  https://www.kangantu.com/tumour/

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(责任编辑:康安途海外医疗)

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