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乐沙定(Oxaliplatin)等化疗药物都容易耐药(下)

时间:2017-12-03 16:46 来源:康安途 作者:海外医疗康安途
  康安途继续接着乐沙定(Oxaliplatin)等化疗药物都容易耐药(上)讲乐沙定(Oxaliplatin)出现耐药的原因。铜转运蛋白1(CTR1)为铜流入转运蛋白,参与铂类药物进入肿瘤细胞的过程。多个研究证实肿瘤细胞中的CTR1表达水平与铂类药物摄取之间存在明显的相关性,CTR1上调可以使肿瘤细胞对铂类药物敏感,而CTR1下调可以导致耐药。体内研究显示,当用奥沙利铂联合β⁃榄香烯处理小鼠时,抗肿瘤活性较奥沙利铂单药组明显增强。乐沙定(Oxaliplatin)单药组hCTR1表达显著降低,而联合组hCTR1的表达水平能逆转到PBS处理的对照组水平。这些结果表明奥沙利铂可以诱导hCTR1降解,从而降低其治疗的有效性,通过防止奥沙利铂诱导的hCTR1降解,可以有效增强奥沙利铂的抗肝癌效应,这为克服奥沙利铂耐药提供了新思路。
  
  肿瘤干细胞(CSCs)是指极小一群存在于肿瘤组织中既表现出干细胞的特性又有肿瘤细胞特点,具有自我更新、自我无限增殖能力的细胞,是肿瘤耐药、复发和转移的根源。随着科学的进步以及对CSCs特性的不断探索,已经在HCC、前列腺癌、肺癌等实体肿瘤中发现相应的肿瘤干细胞。不同CSCs 具有不同特征的表面标志物,在HCC中,常有CD90、OV6、CD13、CD44、EpCAM等。CSCs可以通过多种机制抵抗化疗,内在机制包括促进药物外排相关蛋白表达增加、DNA损伤修复机制增强、细胞周期动力学改变等;外在机制包括缺氧、上皮间质转化(EMT)、新生血管异常等导致的肿瘤微环境因素变化 。乐沙定(Oxaliplatin)治疗HCC产生耐药与干细胞本身能抵抗化疗导致耐药有关。
 
  
  参与细胞凋亡及增殖的蛋白或基因异常表达,DYRK2是进化保守的双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶(DYRK2)家族的成员。研究表明,DYRK2参与细胞周期进程和细胞凋亡,与肿瘤发生、发展密切相关。DYRK2可通过修饰p53、c-Jun/c-Myc和Snail 抑制肿瘤生长。DYRK2表达减少与肿瘤产生化疗耐药及预后不良有关。lncRNA通过影响局部染色质状态以及通过非染色质方式修饰基因表达的内源性非编码RNA( 长度为200nt至100KB) ,可以为DNA 甲基化沉积提供信号。 在各种恶性肿瘤中,lncRNA的异常表达与肿瘤发生和发展密切相关, 具有诊断和判断预后的价值。lncRNAA已被证明与HCC发生、发展相关,如MVIH、H19、HULC 、TUC338和MEG3等,并参与肿瘤耐药 。
  
  HOXC8是参与多细胞生物形态发生的 同源异型盒(HOX) 基因家族成员,位于染色体12 上。  近年来研究发现,HOXC8在乳腺癌、卵巢癌、食管鳞状细胞癌等多种肿瘤中表达升高,与肿瘤的生长、迁移和转移密 切相关。在HCC中,Xu等证实了HOXC8与HCC的相关性,并且发现其与乐沙定(Oxaliplatin)耐药有关。三重基序(TRIM)家族蛋白多数为E3泛素连接酶,均具有3个结构域:RING finger、B-box和卷曲螺旋区。据报道TRIM家族的蛋白参与不同的生物过程,例如细胞生长、分化和细胞迁移。几个TRIM家族蛋白在各种肿瘤的发生中发挥着重要作用, 如胶质母细胞瘤中的TRIM8、卵巢癌中的TRIM25和乳腺癌中的TRIM27。TRIM32是TRIM家族成员,已显示出具有E3泛素连接酶活性,TRIM32负向调节肿瘤抑制基因p53介导的凋亡、细胞周期阻滞和应激下的衰老 。
  
  除了上述所述HCC对乐沙定(Oxaliplatin)的可能耐药机制外,Ma等研究还发现,在肝癌奥沙利铂耐药细胞株中,细胞迁移 和侵袭能力与EMT 表型增加相关,降低EMT转录因子Snail 可逆转EMT并使HCC耐药细胞对奥沙利铂敏感。乐沙定(Oxaliplatin)耐药机制是一个复杂的问题,涉及多个方面, 现有的文献可能仅仅揭示了耐药机制的一部分,尤其在HCC研究方面,研究工作还极少,有些数据的可靠性还有待更多的实验去验证,但不管如何,耐药问题是困扰临床的一个难题。奥沙利铂对HCC有效,但容易产生耐药,如果能更好地揭示其耐药机制,通过相应的方法去克服耐药,必将对提高临床疗效有巨大的帮助,值得深入探讨。
  
  注:Oxaliplatin是乐沙定的英文名
  
  详情请访问  肿瘤  https://www.kangantu.com/tumour/

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(责任编辑:康安途海外医疗)

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