达可替尼(dacomitinib)诱导的皮肤和胃肠道不良事件

　　ARCHER 1042 是一项随机 II 期试验，探讨了预防性治疗对与口服不可逆泛人表皮生长因子受体 (HER) 抑制剂达可替尼（dacomitinib）相关的特定皮肤病学不良事件 (SDAEI)、腹泻和粘膜炎的影响。

　　患者和方法

　　接受达可替尼治疗的晚期 NSCLC 患者被纳入两个队列。队列 I 患者以 1:1 的比例随机接受口服强力霉素或安慰剂（4 周）。队列 II 患者接受口服 VSL#3 益生菌加外用阿氯米松。队列 I 和 II 的主要终点是在治疗的前 8 周内所有级别和≥2 级 SDAEI 的发生率以及由 Skindex-16 调查评估的生活质量 (QoL)。队列 II 的其他主要终点是治疗前 8 周内所有级别和≥2 级腹泻和粘膜炎的发生率；通过改良的口腔粘膜炎每日问卷评估关于腹泻和粘膜炎发病率的生活质量。

　　结果

　　队列 I 随机分配了 114 名可评估患者：强力霉素组 56 名，安慰剂组 58 名。队列 II 招募了 59 名可评估的患者。与安慰剂相比，多西环素将≥2 级 SDAEI 的发生率显着降低了 50%（P = 0.016）。多西环素组所有级别 SDAEI 的发生率均低于安慰剂组，但未达到统计学意义。与安慰剂相比，强力霉素与 QoL 的恶化较少相关。与安慰剂相比，阿氯米松与 QoL 的恶化较少相关，但在统计学上没有显着降低所有级别或 ≥2 级 SDAEI 的发生率。VSL#3 并未降低所有级别或≥2 级腹泻的发生率，也未影响黏膜炎评分。

　　结论

　　强力霉素可有效预防达可替尼（dacomitinib）诱导的≥2级SDAEI。强力霉素和阿氯米松都降低了患者报告的皮肤病 AE 的负面影响。益生菌对预防腹泻或粘膜炎无效。

　　ARCHER 1042 研究旨在探讨预防性治疗对接受达可替尼（一种泛 HER 抑制剂）治疗晚期 NSCLC 患者的 SDAEI、腹泻和生活质量的影响。研究表明，与安慰剂相比，多西环素 (i) 将所有因果关系、≥2 级 SDAEI 的发生率降低了 50%（多西环素组为 23.2%，安慰剂组为 46.6%；P= 0.016）；(ii) 与 Skindex-16 总分的恶化程度较低有关；(iii) 降低了因 TEAE 导致永久停用达可替尼的发生率（7.1% 对比安慰剂组 13.8%）；(iv) 降低 SDAEI 伴随药物治疗的发生率（50.0% 对比安慰剂组 65.5%）。EGFR TKI 会损害角质形成细胞的生长、迁移和趋化因子表达，从而导致炎症细胞募集和皮肤损伤。由于它们的抗炎特性，抗生素强力霉素、四环素和米诺环素已在与 EGFR 抑制剂相关的皮肤毒性的预防性管理中进行了评估。在帕尼单抗皮肤毒性评估方案 (STEPP) 试验中，结直肠癌患者接受帕尼单抗治疗，在给予局部类固醇和强力霉素（100 mg，每天两次6 周）和 62% 在给予反应性治疗的组中。此外，预防性治疗的患者比反应性治疗的患者表现出更少的生活质量损害。ARCHER 1042 使用强力霉素的结果与 STEPP 试验和泛加拿大皮疹试验的结果一致。ARCHER 1042 研究中使用的强力霉素剂量与 STEPP 试验中使用的剂量相同，但 ARCHER 1042 的使用时间较短。尽管无法从 ARCHER 1042 数据中确定强力霉素的最佳使用时间，但有益的4周见效。

　　据我们所知，ARCHER 1042 研究是第一个评估局部类固醇作为 EGFR 抑制剂引起的皮肤毒性的单一预防性治疗选择的研究。我们评估了二丙酸阿氯米松，因为它可以减少皮肤炎症和瘙痒。我们的结果表明，与安慰剂相比，阿氯米松在统计学上没有显着降低全因、≥2 级 SDAEI 的发生率。然而，与安慰剂相比，阿氯米松在以下方面具有积极影响：阿氯米松 (i) 与 Skindex-16 总分的恶化较少相关；(ii) 降低了因 TEAE 导致永久停用达可替尼的发生率（8.5% 对比安慰剂组 13.8%）；(iii) 降低 SDAEI 伴随药物治疗的发生率（52.5% 对比安慰剂组 65.5%）。

　　如前所述，强力霉素和阿氯米松都减少了患者报告的皮肤病 AE 的负面影响。这种减少发生在治疗的前 4 周，这是达可替尼（dacomitinib）的 AE 峰值通常发生的时期。三个治疗组的 Skindex-16 分数似乎在第 8 周收敛；不能断定这是由于症状平台期还是预防措施的影响较小。

　　我们评估了益生菌 VSL#3 作为腹泻的预防性治疗方法，因为这种益生菌已被证明可以降低辐射性腹泻的总体发病率和 3-4 级发病率。我们的研究结果表明，与安慰剂相比，益生菌对 (i) 全因果、所有级别或≥2 级腹泻的发生率没有影响；(ii) 同时使用药物治疗腹泻的发生率；(iii) 修改后的 OMDQ 评估的 QoL；(iv) 平均 DBI。相比之下，与安慰剂相比，强力霉素 (i) 降低了全因 ≥ 2 级腹泻的发生率，尽管这没有达到统计学意义；(ii) 降低伴随药物治疗腹泻的发生率（46.4% 对比安慰剂组 62.1%）；(iii) 降低了平均 DBI，尽管这没有达到统计学意义。辐射诱发的腹泻和达可替尼诱发的腹泻是否通过不同的机制发生以及后者是否可能是炎症介导的还有待观察。

　　总之，本研究表明，多西环素是一种很有前景的预防性治疗方法，可用于管理达可替尼（dacomitinib）诱导的≥2级 SDAEI，并减少皮肤病 AE 方面的 QoL 恶化。VSL#3 益生菌在治疗达可替尼引起的腹泻 AE 方面没有积极影响，这强调了其他预防策略的必要性。微信扫描下方二维码了解更多：