卡马替尼(tabrecta)在晚期非肺肿瘤中的剂量扩展

　　卡马替尼（tabrecta）是一种口服的、ATP 竞争性的、高效的 1b 型 MET 抑制剂。在此，我们报告了卡马替尼在晚期 MET 阳性实体瘤患者中的 1 期剂量递增结果和在晚期非肺肿瘤中的剂量扩展。卡马替尼在所有探索的剂量中均具有良好的耐受性，安全性可控。剂量限制性毒性（DLT）发生在 200 mg 每天两次（bid）、250 mg bid 和 450 mg bid 胶囊；然而，没有报告 600 mg bid（胶囊）的 DLT。400 mg bid 的卡马替尼片剂具有与 600 mg bid 胶囊相当的耐受性和暴露量。未达到最大耐受剂量；推荐的第 2 阶段剂量为 400 mg bid 片剂/600 mg bid 胶囊；在此剂量下，C谷值>EC90（在动物模型中 c-MET 磷酸化抑制 90%）有望实现并维持。在剂量扩大患者（N = 38）中，所有队列的最佳总体反应是疾病稳定（胃癌 22%，肝细胞癌 46%，其他适应症 28%）；另外两名基因拷贝数（GCN）≥6 的适应症患者实现了显着的肿瘤减少。在从一名晚期结直肠癌患者获得的成对活检中，在卡马替尼 450 mg bid 胶囊后显示近乎完全的免疫组织化学确定的 phospho-MET 抑制（H 分数 = 2）。扩展队列中高水平METGCN (GCN ≥6) 和 MET 过表达（免疫组织化学 3+）肿瘤的发生率分别为 8% 和 13%；没有遇见观察到突变。因此，卡马替尼的推荐 2 期剂量 (RP2D) 为 600 mg bid 胶囊/400 mg bid 片剂。卡马替尼耐受性良好，在 RP2D 显示出抗肿瘤活性和可接受的安全性。

　　卡马替尼（tabrecta）在所有探索的剂量中均具有良好的耐受性，安全性可控。仅报告了三种 DLT，每种剂量为 200 mg bid、250 mg bid 和 450 mg bid 剂量。在 600 mg bid 胶囊剂量水平下未观察到 DLT。基于用于指导剂量递增的 BLRM，在剂量递增阶段 600 mg bid 剂量水平的过度毒性后验概率为 20.1%。发现卡马替尼暴露量增加至 600 mg bid 剂量水平。

　　在剂量递增部分，以 450 mg bid（胶囊）剂量水平治疗的两名患者（结肠癌和 HCC）观察到肿瘤缩小。该结直肠癌患者在 450 mg bid 胶囊剂量水平下观察到近乎完全的 PD 效应（定义为 p-MET 抑制）。未达到 MTD。因此，基于对 BLRM 模型估计的 MTD 的考虑以及对安全性、PK 和 PD 结果的总体评估以及初步临床疗效数据，最初确定 RP2D 为胶囊制剂中的 600 mg bid。

　　为了提高患者的依从性，减少药丸负担，引入了一种片剂配方，因为 600 mg bid 剂量方案必须服用 12 粒胶囊。在健康受试者中评估了 INC280 片剂相对于胶囊制剂的相对生物利用度，并在本研究中进一步评估了 400 mg bid 的片剂安全性队列。所评估的 400 mg bid 剂量的片剂制剂耐受性良好，没有报告 DLT，具有相当的良好安全性，并且对 600 mg bid 剂量的胶囊制剂的平均暴露量相当。因此，RP2D 在片剂配方中被确定为 400 mg bid。一些扩展部分患者一经推出就从胶囊剂型转为片剂。

　　总体而言，卡马替尼（tabrecta）在 RP2D（600 mg bid 胶囊和 400 mg bid 片剂）耐受性良好。怀疑与研究药物相关的最常见 AE 大多为 1 级或 2 级。

　　总体而言，在本研究中，MET 状态的次优分子选择可能导致在胃癌、HCC 和其他实体瘤患者的升级和扩展队列中观察到的疗效有限。

　　卡马替尼（tabrecta）在 RP2D 对晚期 MET 依赖性 NSCLC 患者进行的扩展部分研究的结果，包括以更严格的 MET 失调生物标志物标准入组的一部分患者，将单独报告（Schuler M 等人；提交的手稿） .此外，另一项正在进行的卡马替尼 2 期研究 (NCT02414139) 正在前瞻性地探索晚期 NSCLC 中 MET 失调的不同机制（包括 MET 扩增和 METΔex14 突变）的预测价值。

　　总之，卡马替尼（tabrecta）的 RP2D 为 600 mg bid 胶囊或 400 mg bid 片剂。该片剂配方现在用于所有卡马替尼研究。卡马替尼耐受性良好，在 R2PD 中显示出抗肿瘤活性和可接受的安全性。微信扫描下方二维码了解更多：