我们进一步测试了另一种具有相同治疗靶点的组合，NTV和莫洛匹韦/莫诺拉韦，以确定结果是否有益。因此，我们在感染SARS-CoV-2后将NTV和莫洛匹韦/莫诺拉韦（每只20mg/kg体重）一起给予小鼠，并观察到比单独使用任何一种药物的小鼠更有希望的结果。与模拟治疗（21.5%，P=0.0176）相比，NTV-莫洛匹韦/莫诺拉韦联合治疗在7 DPI是唯一显示出显著性的组。
Nirmatrelvir和莫洛匹韦/莫诺拉韦联合疗法显着提高了SARS-CoV-2感染小鼠的生存率
值得注意的是，NTV-莫洛匹韦/莫诺拉韦治疗组观察到近80%的生存概率，与NTV（36%，P<0.001）或莫洛匹韦/莫诺拉韦（43%，P<0.001）单药治疗同样，与该组合相关的生存率改善大大大于与RDV单药治疗（P<0.001）和NTV-RDV联合治疗（P<0.001）治疗相关的改善。此外，NTV-莫洛匹韦/莫诺拉韦联合药物治疗动物的临床评分下降最小，其他治疗动物也是如此（NTV-莫洛匹韦/莫诺拉韦组合显著减少了对数10与模拟治疗相比，TCID50病毒滴度在5 DPI时在肺中降低1.4（P=0.0019）和在脑中（P=0.0091）为4.2（P=0.0091）此外，通过联合治疗，病毒滴度降低了0.65、0.9、0.45或0.95对数。10肺中的TCID50分别与NTV，RDV和莫洛匹韦/莫诺拉韦单药治疗以及NTV-RDV组合相比。除肺中RdRp和N基因的莫洛匹韦/莫诺拉韦治疗外，NTV-莫洛匹韦/莫诺拉韦治疗组的病毒RNA复制比其他治疗组显着抑制，而大脑中模拟和RDV治疗组的病毒RNA复制显着。
与其他组相比，NTV-莫洛匹韦/莫诺拉韦治疗小鼠大脑中的病毒滴度过度降低表明，在减少肺病毒载量和防止SARS-CoV-2传播到呼吸系统之外方面，NTV-莫洛匹韦/莫诺拉韦组合的使用可能比其他疗法更有益。在NTV-莫洛匹韦/莫诺拉韦联合治疗的动物中观察到最有效的中性粒细胞和巨噬细胞减少毛细支气管炎，肺泡炎和脑炎，5 DPI，NTV-莫洛匹韦/莫诺拉韦联合治疗组在14 DPI时表现出比其他治疗组更大的肺损伤，肺部炎症和其他相关问题的恢复。
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