在超重或肥胖（无糖尿病）的成年人中，与安慰剂相比，每周一次索马鲁肽semaglutide与强化行为疗法结合初始低热量代餐计划辅助使用，可使平均体重减轻增加10.3个百分点。之前的一项试验使用了类似的强化行为疗法（不使用代餐）结合利拉鲁肽3.0毫克或安慰剂，观察到56周时体重平均分别下降了基线体重的7.5%和4.0%。无法直接比较这两项研究中的效应大小，因为它们是在单独的试验中获得的。
目前的研究结果表明，在强化行为治疗中添加索马鲁肽semaglutide可能有助于患者在6至12个月时实现比行为干预通常产生的平均体重减轻5%至10%以上的效果。尽管患者持续肥胖，但行为疗法的减肥效果通常会稳定在这个水平。体重减轻（即代谢适应）导致的静息和非静息能量消耗的减少幅度大于预期、其他体重稳态调节因子的代偿性变化以及患者在遵守饮食和活动建议时出现的行为疲劳可能会导致通过行为疗法观察到的5%至10%体重减轻平台期。
临床前研究表明，索马鲁肽semaglutide的减肥效果是由于其对胰高血糖素样肽1受体的影响，该受体介导对涉及食欲调节的大脑区域（包括下丘脑和后脑）的直接和间接影响，最终导致能量摄入减少。一项针对肥胖参与者的为期20周的临床研究发现，与安慰剂相比，每周一次2.4毫克索马鲁肽semaglutide治疗可减少自我报告的饥饿感和食物渴望，并将随意午餐期间的能量摄入量减少35%。
体重较基线体重减轻5%或更多与多种肥胖相关心脏代谢危险因素和疾病的改善呈线性相关。与安慰剂相比，接受索马鲁肽semaglutide治疗的参与者中实现至少10%、15%或20%的绝对体重减轻的比例更大，转化为腰围、血压、糖化血红蛋白的改善更大水平、C反应蛋白水平和一些脂质参数。如果参与者因危险因素升高（例如高血压、高脂血症）而被选择，那么观察到的减肥益处可能会更大。
