尽管EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂已显示出对EGFR突变型肺癌的显著作用，但患者最终还是通过多种机制产生耐药性。因此，我们评估了与Met抑制剂赛可瑞和新一代EGFR-TKI联合治疗克服对第一代EGFR-TKI的耐药性的能力。研究测试了赛可瑞加新一代EGFR-TKI，不可逆EGFR-TKI阿法替尼或突变选择性EGFR-TKI WZ4002，通过MTT分析检测HGF对几种细胞系的耐药性。
在第一组实验中，我们利用了PC-9和HCC827细胞，它们是人肺腺癌细胞系，其中EGFR外显子19缺失，从而激活了该基因。在单独的HGF，单独的赛可瑞或HGF脉冲赛可瑞的存在下，用递增剂量的新一代EGFR-TKI处理HCC827细胞，并评估细胞增殖。虽然单独使用新一代EGFR-TKI可以减少细胞增殖，但是在两种细胞系中外源添加HGF都会导致对新一代EGFR-TKI治疗的耐药性。与赛可瑞共同治疗可消除HGF诱导的对新一代EGFR-TKI的耐药性。PC-9细胞获得了相似的结果。
接下来，我们测试了H1975，这是一种人肺腺癌细胞系，其EGFR中有一个外显子20 T790M Gatekeeper突变和一个外显子21 L858R突变；和PC-9 / KGR1，这是一个具有20 T790M外显子外显子突变和EGFR外显子19缺失的细胞系。尽管这两种细胞系均对厄洛替尼具有抗性（数据未显示），但它们对新一代EGFR-TKI敏感， HGF和HGF以剂量依赖的方式诱导过敏反应。即使在存在HGF的情况下，赛可瑞也会使H1975细胞对新一代EGFR-TKI敏感。PC-9 / KGR1细胞获得了相似的结果。
我们还检查了这些化合物在EGFR外显子19缺失和Met基因扩增下在HCC827ER细胞系中的作用。HCC827ER细胞对新一代EGFR-TKI有抗性，HGF诱导了轻度的敏感性降低。然而，赛可瑞加新一代EGFR-TKI显着抑制HCC827ER细胞的生长。综上所述，这些结果表明，赛可瑞加上阿法替尼或WZ4002可以克服含有EGFRGatekeeper突变，Met基因扩增和/或HGF过表达的EGFR突变肺癌细胞对可逆EGFR-TKI的耐药性。
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