达拉非尼和曲美替尼治疗一例罕见的转移性垂体黑色素瘤

　　　案例介绍：我们描述了一名 33 岁男性患者的临床病史，他于 2008 年接受了肩胛间黑色素瘤的手术切除。随后的随访约 10 年均为阴性。2018年9月，患者因出现剧烈头痛，行脑部核磁共振检查，可见鞍区及鞍上区有一肿块，最大直径17mm。垂体功能检查和视野正常。2018 年 10 月，由于头痛恶化和左眼下垂的出现，患者接受了手术切除病变。组织学检查意外显示黑色素瘤转移。术后激素评估显示继发性甲状腺功能减退症和肾上腺功能减退症，均得到及时治疗，以及轻度性腺功能减退症。手术后三个月，鞍区 MRI 显示垂体持续增大（直径 3 厘米）；氟-18-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（18F-FDG PET/CT) 检测到鞍区放射性药物摄取增加。由于疾病的持续存在和BRAF V600E突变的证据，2019年2月，患者接受了达拉非尼（一种BRAF抑制剂）和曲美替尼（丝裂原激活的细胞外信号调节激酶抑制剂）的联合治疗。6 个月后进行的鞍区 MRI 显示鞍区没有肿块。患者临床情况良好，无头痛或其他症状；抗癌治疗没有明显的副作用。治疗 13 个月后，患者在形态学成像上未显示疾病复发。抗癌治疗得到证实，氢化可的松和左旋甲状腺素的替代治疗继续进行，垂体 - 性腺轴得到恢复。

　　结论：这是一个非常有趣的案例，因为垂体黑色素瘤转移的罕见性和患者进行的单一治疗过程。这是首例BRAF突变的垂体黑色素瘤转移病例，在不完全手术切除后用达拉非尼和曲美替尼联合治疗成功。

　　黑色素瘤约占所有皮肤癌的 1%；尽管如此，它还是导致大多数皮肤癌相关死亡的原因。在过去的 50 年中，全球黑色素瘤的发病率迅速增加。它在皮肤白皙的人群和低纬度地区的发病率更高。欧洲、北美和大洋洲受影响最大；全世界每年约有 85% 的皮肤黑色素瘤发生在这些地区的人群中。老年人群中的发病率更高，在 7 岁和 8 岁达到高峰。这种趋势在大多数高危人群中都有发现，包括澳大利亚、新西兰和北欧的人群。然而，美国的发病率在 60 岁时达到顶峰。尽管 40 岁以下人群的黑色素瘤发病率较低，但黑色素瘤是青少年和年轻人中最常见的癌症之一。总体而言，男性更容易患黑色素瘤。这种不同性别的发病率差异在美国就是例证，男性的年发病率为 29.2:100,000，而女性的年发病率为 17.3:100,000。

　　虽然黑色素瘤的发病率随着时间的推移显着增加，但 5 年生存率也有所增加。存活率在很大程度上取决于诊断时的疾病阶段；5 年生存率范围从局部疾病的约 98% 到转移性疾病的仅约 23% 与以前的传统化疗方案。在早期皮肤黑色素瘤中，虽然三分之二的复发发生在诊断的前 2 年内，近一半的首次复发是局部转移，但在诊断后的 10 年内可能发生远处转移。此外，单独的远处转移，尤其是脑转移，虽然不常见，但在男性中比女性更常见。垂体受累很少见。迄今为止，10箱子垂体黑素瘤转移的文献中描述，但只有这五个被详细描述，并通过组织学检查已被确认。

　　考虑到 50% 的转移性黑色素瘤患者有 BRAF 突变，在 95% 的病例中位于 V600 的 BRAF 外显子 15，额外的治疗选择是 BRAFi。美国食品和药物管理局 (FDA) 在 2011 年和 2012 年分别批准了 BRAFi vemurafenib 和达拉非尼，与当时可用的疗法相比，无进展生存期 (PFS) 和 OS 得到了显着改善。BRAF 是 RAF 激酶家族的成员，在 ERK/丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 途径中发挥作用，这是一种调节细胞增殖、分化和存活的信号级联反应。然而，BRAFi 观察到的临床反应受到对这些药物的获得性耐药性的限制，这些药物通过 RAF 的反式激活和随后的 MEK/ERK 磷酸化来重新激活 MAPK 途径，然后在具有野生型 BRAF 的细胞中进行。

　　在 BRAFi 中添加 MEKi，例如曲美替尼或 cobimetinib，可减轻耐药性途径，提高反应率并改善 OS，且没有显着的累积毒性。在随后的临床研究中证明了在 BRAFi 疗法中加入 MEKi 疗法对 MAPK 通路的双重抑制，旨在进一步提高疗效并降低与 MAPK 通路重新激活相关的毒性，包括继发性恶性肿瘤的发生率。与 BRAFi 单一疗法相比，BRAFi 和 MEKi 的预定治疗总体上显示出更好的疗效。目前有三个BRAFi- MEKi组合治疗（达拉非尼-曲美替尼，威罗菲尼-cobimetinib，和encorafenib-binimetinib）被认为是标准疗法治疗晚期BRAF突变的黑素瘤。

　　我们在文献中报告了第一例经组织学证实的黑色素瘤 PM 用达拉非尼联合曲美替尼成功治疗的病例。考虑到黑色素瘤转移的罕见部位以及原发疾病和复发之间的较长时间间隔，多学科团队重新评估了该病例。组织学评估显示移除的鞍区肿块中的局灶性褐色色素提示黑色素瘤转移。进行了仔细的临床和皮肤病学检查，以排除疑似黑色素瘤的新皮肤病变的存在。没有进一步的免疫组织化学分析可用于确保原发性和转移性肿瘤之间的关系。在手术干预后疾病复发时，我们患者中 BRAF 突变的存在允许使用达拉非尼-曲美替尼。微信扫描下方二维码了解更多：