赛可瑞/克唑替尼耐药后患者生存的有利预测因素

　　赛可瑞/克唑替尼在晚期ALK阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者中显示出良好的疗效。不幸的是，大多数ALK阳性患者最终在开始克唑替尼治疗后一年内出现获得性耐药；然而，对克唑替尼耐药以外的总生存期 (OS) 的估计尚未得到充分证明。本研究的目的是确定影响生存结果的有利预测因素。

　　方法

　　在这项单中心回顾性研究中，分析了 2013 年 1 月至 2017 年 12 月期间136 例超过克唑替尼耐药的晚期ALK阳性 NSCLC患者的数据。患者根据克唑替尼的颅内或颅外进展分为两组，序贯治疗包括克唑替尼继续局部治疗、下一代ALK抑制剂和化疗。主要终点是从克唑替尼耐药开始到死亡或最后一次随访的中位 OS 持续时间。对 OS 进行单变量和多变量 Cox 分析。

　　结果

　　在分析时，136 名患者中有 60 名 (41.1%) 已经死亡。转移诊断的中位无进展生存期 (PFS) 和 OS 分别为 10.4 和 41.3 个月。克唑替尼治疗之外的序贯疗法包括：下一代ALK抑制剂（54 名患者）、化疗（20 名患者）和克唑替尼继续局部治疗（62 名患者）。多变量 Cox 分析显示，使用克唑替尼（≥ 10.4 个月）、颅内进展和下一代ALK抑制剂的长期 PFS 与死亡风险降低显着相关。

　　结论

　　赛可瑞/克唑替尼的长 PFS（≥10.4 个月）、颅内进展和使用下一代ALK抑制剂可能是晚期ALK阳性 NSCLC 患者OS 的有利预测因素。

　　我们回顾性研究了赛可瑞/克唑替尼耐药的局部晚期或转移性ALK阳性 NSCLC 患者的不同进展模式和 OS 预测因素。我们的研究结果显示，脑转移是克唑替尼耐药后最常见的疾病进展部位，占 47%，这与之前的研究结果相似。中枢神经系统 (CNS) 的渗透不足和克唑替尼的脑脊液 (CSF) 与血浆比率低可能是脑转移的主要原因。Kaneda等人还报道了克唑替尼的脑脊液与血浆比率低，仅为 0.0026。此外，克唑替尼是一种良好的 P-糖蛋白底物，由于药物流出膜转运蛋白，这限制了其在 CNS 中的积累。

　　在我们的研究中，颅内进展患者从克唑替尼耐药开始的中位 OS 长于颅外进展患者（中位分别为 25.4 个月和 13.3 个月）。然而，乔等人。揭示颅内转移的存在是 OS 的独立不良预后因素，这与我们的结果不一致。在我们的研究中，颅内进展患者的长期 OS 的一个原因是接受克唑替尼持续加局部治疗的研究人群的比例 (56.2%)。这些患者在出现克唑替尼耐药后也有额外的生存时间，特别是那些适合局部治疗的患者，包括 WBRT、SRT 或手术切除。另一个合理的解释是，如果可以将足够的药物浓度输送到 CNS，那么对于疾病对克唑替尼治疗敏感的患者，药物进入 CNS 的能力较差。因此，经历孤立的 CNS 进展的患者不应被视为对克唑替尼具有系统性获得性耐药。此类患者以铂类为基础的方案未显示出良好的颅内活动，因此晚期ALK的预后较差- 颅内转移阳性患者。因此，应将孤立的 CNS 进展患者的管理失败与其他进展模式的患者区分开来。

　　另一个重要发现提供了对赛可瑞/克唑替尼耐药的ALK阳性 NSCLC 患者的真实世界生存分析。在这项研究中，赛可瑞/克唑替尼的长期 PFS（≥ 10.4 个月）与更好的生存结果相关，并且克唑替尼治疗线在克唑替尼治疗后不影响 OS。此外，使用超越克唑替尼耐药性的下一代ALK抑制剂是ALK阳性 NSCLC 患者OS 的有利预测因子。将克唑替尼继续加局部治疗作为标准治疗进行比较，54 名患者随后接受了下一代ALK从克唑替尼耐药开始，抑制剂实现了 27.6 个月的 OS，而接受化疗的 20 名患者的生存结果较差，中位 OS 仅为 9.0 个月。我们的研究结果进一步表明下一代ALK抑制剂对克唑替尼耐药患者的高活性，正如 Shaw等人报道的那样。因此，下一代ALK抑制剂被认为是一种有利的治疗方法，因为它们能够克服克唑替尼耐药性并作为序贯疗法显着提高生存率。

　　总之，多变量分析显示，赛可瑞/克唑替尼的长期 PFS（≥ 10.4 个月）、克唑替尼的颅内进展和下一代ALK抑制剂可能是克唑替尼治疗后晚期ALK阳性 NSCLC 患者OS 的有利预测因子。尽管在疾病进展部位进行组织活检并不总是可行，但液体活检是检测耐药机制的另一种方法。有必要进行大规模、前瞻性、多中心评估，根据肿瘤进展时的特定分子特征，确定超出克唑替尼耐药性的ALK阳性 NSCLC 患者的最佳序贯选择。微信扫描下方二维码了解更多：