达拉非尼和曲美替尼引起的眼部毒性

　　报告一例因转移性皮肤黑色素瘤 IV 期而接受曲美替尼和达拉非尼治疗的患者发生葡萄膜炎和神经视网膜脱离的病例。

　　案例展示

　　我们评估了一名 66 岁视力丧失男性的裂隙灯检查、眼底镜检查、光学相干断层扫描、荧光素和吲哚菁绿血管造影。眼底镜检查显示中央凹浆液性视网膜神经脱离，双眼中央凹周围有白斑。尽管使用曲美替尼和达拉非尼的治疗停止了，但 2 周后观察到前葡萄膜炎。一年后再次开始治疗，再次出现浆液性视网膜神经脱离，但未出现前房炎症反应。

　　结论

　　接受曲美替尼和达拉非尼治疗的患者应从治疗开始时连续接受眼科检查。

　　一名 66 岁男性背部转移性皮肤黑色素瘤 IV 期患者出现双眼视力丧失、眼睛疼痛和异物感。之前没有药物、疾病或过敏史。化疗开始时使用达拉非尼 75 mg 每天 4 次，自 5 个月以来每天 4 次，而曲美替尼 2 mg 自 3 个月以来每天一次。

　　第一次临床就诊时双眼的视力为 20/25。裂隙灯检查仅显示干眼，但眼底检查显示中央凹双侧浆液性视网膜神经脱离，中央凹周围有白点。光学相干断层扫描显示双眼中央视网膜脱离。荧光素和吲哚菁绿血管造影显示低荧光素斑点，无视盘渗漏。诊断后立即停止使用曲美替尼和达拉非尼治疗。我们进行了葡萄膜炎检查，包括血液检查和计算机断层扫描，结果均为阴性。

　　尽管停止了治疗，但患者在 2 周后再次出现视力丧失。然后右眼的视力为 20/40，左眼的视力为 20/50。检查还显示前段葡萄膜炎，前房细胞 1-2+ 和左瞳孔部分粘连，未检测到玻璃体炎。因此，局部治疗开始于局部皮质类固醇治疗，每天 6 次，散瞳剂每天一次。在一周内获得了良好的反应并且葡萄膜炎症状和神经视网膜脱离减少。因此，再次开始使用达拉非尼，一周后左眼的前葡萄膜炎再次恶化，右眼也出现。达拉非尼完全停止，左眼注射曲安奈德。

　　在没有任何治疗的情况下 2 个月后，给予 Nivolumab（一种单克隆抗体）。它与活性 T 细胞的受体 PD-1 结合，导致 T 细胞活性增加。双眼视力为 20/30，眼科检查显示无葡萄膜炎或浆液性视网膜神经脱离。

　　半年后，再次开始使用达拉非尼和曲美替尼的治疗。患者再次出现视力下降 20/200 和双眼视力 20/40。检测到浆液性视网膜神经脱离，但前段没有任何炎症过程。

　　1年后，临床检查显示仅右眼视网膜神经脱离，无葡萄膜炎迹象。

　　最近，一些报告介绍了 MEK 抑制剂的眼部副作用。达拉非尼和曲美替尼均抑制 MAPK 通路，用于治疗转移性皮肤黑色素瘤。它们延长了无进展生存时间。报告的眼部副作用是视网膜静脉阻塞，在曲美替尼中发生率 <1.5%，在曲美替尼和达拉非尼中发生率高达 2% 的脉络膜视网膜病变以及发生率未知的葡萄膜炎。已经描述了用于恶性黑色素瘤患者的其他药剂。BRAF 抑制剂威罗非尼（通常与 MEK 抑制剂考比替尼联合使用）与葡萄膜炎相关和甚至 26% 的浆液性视网膜病变。

　　我们的患者同时表现出脉络膜视网膜病变伴神经视网膜脱离和葡萄膜炎。眼科检查显示脉络膜视网膜病变后立即停止使用曲美替尼和达拉非尼治疗，但此后左眼首先出现葡萄膜炎，右眼 2 周后出现葡萄膜炎。Dabrafenib 最终停止使用，患者报告眼部并发症有所改善，直到再次开始使用这两种化学疗法。眼部副作用出现一年后，视力稳定，未检测到炎症进展。

　　我们观察了 14 名因转移性黑色素瘤接受曲美替尼和达拉非尼治疗一年半的患者。一名患者出现前葡萄膜炎，一名患者出现神经视网膜脱离，一名患者同时出现葡萄膜炎和神经视网膜脱离。

　　Urner-Bloch 等人对 32 名接受 Binimetinib 治疗的患者进行了报告 MEK 抑制剂治疗眼部副作用的最大研究。仅发现轻度和自限性视网膜病变。一些作者发表了关于接受曲美替尼和达拉非尼的患者出现严重全葡萄膜炎和多发性浆液性视网膜脱离的简短报告。

　　总之，接受 MEK 抑制剂（尤其是曲美替尼和达拉非尼）治疗的患者应接受连续眼科检查，因为有些患者的症状不存在或可能很轻微。应根据眼部副作用的严重程度重新评估治疗剂量。需要进一步的研究来评估眼部副作用的潜在剂量相关效应。微信扫描下方二维码了解更多：