达拉非尼和曲美替尼治疗局部晚期甲状腺未分化癌患者

　　我们报告了达拉非尼（BRAF 抑制剂）和曲美替尼（MEK 抑制剂）联合治疗BRAFV600E 突变的间变性甲状腺癌的疗效和安全性，这是一种罕见、侵袭性和高致死性的恶性肿瘤，患者预后不佳，没有具有临床益处的全身治疗。

　　方法

　　在这项 II 期开放标签试验中，患有预先确定的BRAFV600E 突变恶性肿瘤的患者接受达拉非尼 150 mg 每天两次和曲美替尼 2 mg 每天一次，直至出现不可接受的毒性、疾病进展或死亡。主要终点是研究者评估的总体反应率。次要终点包括反应持续时间、无进展生存期、总生存期和安全性。

　　结果

　　16 名BRAFV600E 突变的间变性甲状腺癌患者是可评估的（中位随访时间，47 周；范围，4 至 120 周）。所有患者都曾接受过放射治疗和/或手术，其中 6 人曾接受过全身治疗。确认的总体反应率为 69%（16 个中的 11 个；95% CI，41% 至 89%），有 7 个持续反应。由于缺乏事件，中位反应持续时间、无进展生存期和总生存期未达到，12 个月的估计值分别为 90%、79% 和 80%。安全人群由 100 名患者组成，这些患者有七种罕见的肿瘤组织。常见的不良事件是疲劳 (38%)、发热 (37%) 和恶心 (35%)。没有检测到新的安全信号。

　　结论

　　达拉非尼加曲美替尼是第一个被证明在BRAFV600E 突变的间变性甲状腺癌中具有强大临床活性并且耐受性良好的方案。这些发现代表了这种孤儿疾病的有意义的治疗进展。

　　该研究表明，BRAF 和 MEK 抑制剂的组合对局部晚期或转移性BRAFV600E 突变型 ATC患者具有强大的临床活性。达拉非尼加曲美替尼联合治疗的确认总体反应率为 69%，独立审查后报告了类似的结果。反应通常发生在治疗过程的早期。在治疗的前 8 周内，完全缓解者已实现多发肺转移的消退。反应也很持久，12 个月的 Kaplan-Meier 估计反应持续时间为 90%。此外，Kaplan-Meier 12 个月的总生存率估计值为 80%，相对于该患者群体 20% 至 40% 的历史生存率而言，这是显着的。尽管这项研究评估了少数患者，并且由于样本可用性有限和BRAF突变分析的优先顺序而没有进行病理学的独立确认，但这些结果仍然值得注意，因为对这位罕见患者的有效治疗的需求未得到满足人口。这些结果需要在额外的临床研究中得到证实，尽管在这种情况下进行随机试验具有挑战性，因为患者人群稀少且临床平衡丧失。

　　转基因小鼠模型支持获得性突变驱动 ATC 肿瘤进展的疾病模型。所述的采集BRAF甲状腺组织中V600E突变足以引发甲状腺癌，随后p53缺失驱动进展到高品位癌与病理特征是与ATC一致。在BRAFV600E 和TP53中携带甲状腺特异性突变的转基因小鼠发展出致命的、分化差的甲状腺肿瘤，表现出局灶性坏死、局部浸润和远处转移。用 BRAF 抑制剂 PLX4720 治疗这些小鼠提高了存活率，但没有证据表明肿瘤消退或抑制 MAPK 通路信号传导。由于 ATC 对 BRAF 抑制的抵抗可能涉及上游受体酪氨酸激酶信号的重新激活，因此假设同时下游 MEK 抑制产生更完整的 MAPK 通路阻断。实际上，与单独使用 PLX4720 相比，PLX4720 加上 MEK 抑制剂 PD0325901 可增强携带 ATC 的小鼠的肿瘤消退并提高存活率，在四只小鼠中的三只中具有完全反应。这些实验证实联合 BRAF 和 MEK 抑制导致更完全的 MAPK 阻断和增强的小鼠 ATC 肿瘤的抗肿瘤作用。

　　临床数据还表明，BRAF 抑制剂单药治疗对BRAFV600E 突变型 ATC具有适度的临床活性。在BRAFV600 突变、组织学独立、非黑色素瘤癌症的II 期篮子研究中，用 BRAF 抑制剂威罗菲尼治疗 7 名BRAFV600E 突变 ATC患者导致一个完全反应和一个部分反应，总体反应率为29%。两种反应都是持久的，进展时间为 11.5 个月，完全反应持续 12.7 个月。与对 BRAF 抑制剂单药治疗的这种适度反应相反，达拉非尼加曲美替尼治疗 16 名BRAF患者V600E 突变型 ATC 产生了明显更高的响应率。这些发现类似于在BRAFV600 突变型黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中发现的那些发现，其中与BRAF 相比，BRAF 和 MEK 的联合抑制导致反应、无进展生存期和总生存期显着增加抑制剂单药治疗。微信扫描下方二维码了解更多：