阿法替尼afatinib在常规临床实践中的广泛使用

　　阿法替尼（afatinib）在常规临床实践中的广泛实施，连同NGS检测灵敏度的提高及其转移到液体活检环境中未来可能会改进EGFR突变的检测，包括不常见的突变。因此，当考虑对具有特定罕见EGFR突变（包括复合突变）的NSCLC肿瘤患者进行最佳治疗时，本文的数据将提供重要信息。目前，具有罕见突变的肿瘤的最佳治疗方法仍不确定，几项研究表明化疗或免疫疗法在某些患者中可能优于EGFRTKI。然而，这些数据支持使用阿法替尼作为主要罕见EGFR突变和复合突变患者的治疗选择。此外，尽管总体“其他突变”和“外显子20插入”类别的中位TTF较短，但有证据表明这些类别中的某些突变对阿法替尼敏感。

　　在携带主要罕见突变（单独或作为复合突变的一部分）的NSCLC肿瘤患者中观察到的阿法替尼的活性与LUX-Lung试验的结果一致。在LUX-Lung2、3和6中，该类别的缓解率（n=38）为71.1%，中位DoR为11.1个月。携带G719X（n=18）、L861Q（n=16）和S768I（n=8）的NSCLC肿瘤患者的反应率分别为77.8%、56.3%和100.0%。在当前更大的真实世界主要罕见突变数据集（n=142）中，EGFRTKI初治患者的反应率为60.0%（L861Q：59.6%；G719X：63.4%；S768I：62.5%）在EGFRTKI预处理的患者中为25.0%。在EGFRTKI初治患者中，7名患者(6.8%)继续接受治疗超过3年。这略低于临床试验中观察到的(10%–12%)。64总体而言，这些广泛而可靠的数据支持使用阿法替尼作为针对主要罕见EGFR突变的一线治疗选择。

　　目前，奥希替尼已显示出针对主要罕见突变的临床前活性。在最近对35名具有罕见突变的患者进行的II期试验中，奥希替尼的ORR为50.0%27（L861Q：77.8%；G719X：52.6%；S768I：37.5%），表明奥希替尼可能是一种治疗选择，但需要更多数据。然而，在具有常见突变（Del19，L858R）的患者中，反应率和中位DoR（9.8个月）低于使用奥希替尼观察到的那些。现有的临床数据表明，第一代EGFRTKI对主要罕见突变的活性有限。

　　多达四分之一的NSCLC肿瘤中存在复合EGFR突变，并且与不良预后相关。与临床前数据一致，目前的分析表明，阿法替尼对大多数复合突变都有活性，但包括T790M的突变除外。阿法替尼针对复合突变的ORR(77%)和中位DoR(16.6mo)与针对常见EGFR突变(Del19/L858R)观察到的ORR相当。评估其他EGFRTKI（包括奥希替尼）针对复合突变的临床活性的数据有限。因此，如果检测到复合突变，特别是当它包括主要的罕见EGFR突变时，本文提供的数据说明考虑将阿法替尼作为治疗选择。

　　除了某些突变（即A763_Y764insFQEA；V769_D770insASV），外显子20插入通常被认为对EGFRTKI无反应。在该分析中，阿法替尼表现出对外显子20插入突变的适度活性。在LUX-Lung2、3和6中，外显子20插入患者（n=23）的ORR仅为8.7%。在本报告中，相应的ORR为24.3%，中位DoR为11.9个月（n=70）。

　　其中4名患者(5.7%)继续接受治疗超过3年。这些数据表明，某些外显子20插入在临床上对阿法替尼敏感。由于样本量相对较小和外显子20插入的高度异质性，敏感变异在LUX-Lung研究中可能没有得到高度体现。已经报道了100多个变种，根据计算机模拟，其中一些（密码子769附近的那些）已被预测保留对EGFRTKI的敏感性。然而，许多更普遍的外显子20插入（例如，D770_N771insSVD、D770_N771insNPG、H773_V774insH）被认为对第一代TKI具有抗性。外显子20插入的异质性及其不同的功能影响表明它们在临床上不应被视为单一实体，应进行进一步研究以评估EGFRTKI对特定EGFR外显子20插入变体的活性。此分析中仅提供了有关插入亚型的有限详细信息。然而，记录了某些对阿法替尼敏感的罕见外显子20插入，包括A767delinsASVD39和A767_S768insSVA。因此，阿法替尼可能是未来针对某些外显子20插入的一种治疗选择，尽管最近在特定药物的开发方面取得了进展，但这仍然是一个未满足的医疗需求领域。奥希替尼已证明对一系列外显子20插入具有临床前活性，并且有几项试验正在进行中（例如，NCT03424759、NCT03434418）。

　　Poziotinib在正在进行的II期试验中显示出有希望的临床活性。其他专门针对外显子20插入的TKI，如TAK-788和JNJ-372，在临床试验中表现出适度的活性。这些药物针对特定EGFR外显子20插入亚型的活性需要进一步阐明。 阿法替尼还证明了对“其他”类别中的几种突变的活性。例如，在携带罕见外显子18突变（包括E709_T710>D、E709X、T725M和V717A）的肿瘤患者中观察到反应。临床前证据表明，与第一代或第三代TKI相比，此类突变对阿法替尼和其他第二代TKI更敏感。因此，现有的临床证据表明，第一代EGFRTKI在这种情况下通常无效，而第二代TKI是活跃的。值得注意的是，外显子18突变通常存在于复合突变中，在某些情况下，这可能解释了阿法替尼在复合突变类别中的强活性。证明对阿法替尼敏感的其他罕见突变类型包括错义外显子19突变（例如L747P、L747S）、错义外显子20突变（例如Q787Q、R776H、V765M）、错义外显子21突变（例如H870R、L861P），以及外显子21缺失。更多详情可咨询下方微信。