维加特/尼达尼布联合来曲唑治疗早期乳腺癌

　　FGFR1 阻滞剂和芳香酶抑制剂的联合使用对治疗 FGFR1 扩增的乳腺癌患者很有吸引力。然而，没有药效学研究解决了这种联合靶点调节的影响。我们在辅助治疗中进行了 0/I 期临床试验，目的是获得联合芳香酶和 FGFR1 抑制作用的药效学证据，并建立维加特/尼达尼布联合来曲唑的 RP2D。

　　患者和方法

　　患有早期管腔乳腺癌的女性有资格参加该研究。剂量水平 1 是 nintedanib（150 mg/bid）加来曲唑（2.5 mg/天），用于单个 28 天周期（DLT 评估期），然后是经典的 3 + 3 计划。在第 0 天和第 15 天测定 FGF23 和 17-B-雌二醇水平；在第 1 天和第 28 天评估药代动力学参数。允许患者继续治疗 6 个周期。主要研究终点是 FGFR1 调节的证明（定义为血浆 FGF23 水平增加 25%）。

　　结果

　　共有 19 名患者参加了该研究（10 名在剂量递增后的扩展队列中）。在 RP2D（尼达尼布 200 mg/bid 加来曲唑 2.5 mg/天）时，我们观察到血浆 FGF23 水平平均增加了 55%，并且 81.2% 的患者血浆中未检测到 17-B-雌二醇水平（ 87.5% 的患者单独使用来曲唑治疗）。尼达尼布和来曲唑显示出药代动力学相互作用，导致它们各自的血浆浓度增加三倍和两倍。大多数 G3 毒性事件（6 次中的 5 次：2 次腹泻和 3 次高转氨血症）发生在 DLT 评估期之后。

　　结论

　　维加特/尼达尼布（200 mg/bid）加来曲唑（2.5 mg/天）的联合治疗有效抑制了 FGFR1 和芳香酶活性，这些各自的剂量可用作任何后续试验的起始剂量。然而，当这些药物长期（例如 6 个月）共同给药时，药物间相互作用可能会产生耐受性问题。应仔细监测未来使用这些药物进行试验的患者的 FGF23 水平和毒性迹象，这些发现应指导个体化治疗决策。

　　在这项 0/1 期试验中，除了研究来曲唑加维加特/尼达尼布联合用药的毒性和长期耐受性外，我们还试图确定这两种药物是否都发挥了预期的药效学作用，即使存在显着的药代动力学相互作用。

　　总之，我们的研究通过显示 RP2D 处 FGFR1 调节的药效学证据达到了其主要终点，并且对来曲唑抑制 17-B-雌二醇活性的能力没有显着影响。RP2D 定义为 200 mg/bid 尼达尼布联合 2.5 mg/天来曲唑。对这种给药方案的耐受性在短期内是可以接受的，但从长期来看，低度毒性（如腹泻和虚弱）的累积和持久发生率导致患者流失和有意义的患者退出率。这些毒性作用可能是由来曲唑和尼达尼布之间的药代动力学相互作用引起的，导致后一种药物的血浆浓度增加。然而，这个问题可以通过“按需”减少尼达尼布的剂量来解决，”和其他解决此问题的方法可以通过连续测定 FGF23 来指导，因为尼达尼布暴露量与 FGF23 水平之间存在直接相关性。关于 FGFR1 抑制剂联合激素治疗在乳腺癌病例中的临床疗效的数据仍然很少。总之，一项测试尼达尼布加来曲唑疗效的临床试验，仅限于转移性 FGFR1 扩增激素受体阳性乳腺癌患者，将是此类临床研究的合理下一步。

　　维加特/尼达尼布 (200 mg/bid) 加来曲唑 (2.5 mg/d) 的组合有效抑制了乳腺癌患者的 FGFR1 和芳香化酶，血浆 FGF23 和 17-B-雌二醇水平证明了这一点。从长远来看，这种组合会产生中等程度的不可耐受毒性；因此，为了进行包括在辅助或转移环境中延长治疗的临床试验，应将仔细的毒性评估结合 FGF23 监测纳入研究方案。鉴于 CDK 抑制剂在标准护理方案中的使用增加，以及在篮子试验中选择性 FGFR 抑制剂在 FGFR1 扩增乳腺癌中的活性有限，基于本研究中发现的安全性和药效学数据。微信扫描下方二维码了解更多：