布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症 (WM) 患者的有效治疗方法。ASPEN 3 期研究比较了第一代 BTK 抑制剂依鲁替尼与新型高选择性 BTK 抑制剂 zanubrutinib 在 WM 患者中的疗效和安全性。MYD88L265P患者疾病以 1:1 的比例随机分配到依鲁替尼（Ibrutinib）或 zanubrutinib 治疗。主要终点是通过独立审查达到完全缓解 (CR) 或非常好的部分缓解 (VGPR) 的患者比例。关键次要终点包括主要缓解率 (MRR)、无进展生存期 (PFS)、缓解持续时间 (DOR)、疾病负担和安全性。共有 201 名患者被随机分组，199 名接受了≥1 剂的研究治疗。没有患者达到 CR。29 名 (28%) zanubrutinib 患者和 19 名 (19%) 依鲁替尼患者达到了 VGPR，差异无统计学意义（P= .09）。
MRR 分别为 77% 和 78%。未达到中位 DOR 和 PFS；84% 和 85% 的依鲁替尼和 zanubrutinib 患者在 18 个月时无进展。心房颤动、挫伤、腹泻、外周水肿、出血、肌肉痉挛和肺炎以及导致治疗中断的不良事件在 zanubrutinib 接受者中较少见。zanubrutinib 的中性粒细胞减少症发生率更高，尽管两组的≥3 级感染率相似（1.2 和 1.1 事件/100 人月）。这些结果表明，zanubrutinib 和依鲁替尼在治疗 WM 方面非常有效，但 zanubrutinib 治疗与更好的反应质量和更低的毒性，尤其是心血管毒性的趋势相关。
依鲁替尼是第一代 BTK 抑制剂，已成为 WM 患者的标准护理。在 63 名复发/难治性 (R/R) WM 患者的 2 期研究中，73% 的患者实现了主要缓解（至少部分缓解 [PR]），并估计了 2 年无进展生存期 (PFS)为 69%。随着治疗时间的延长（中位数，47 个月），主要缓解率 (MRR) 增加到 78%，其中 27% 的患者具有非常好的 PR (VGPR)；中位无进展生存期 (PFS) > 5 年。
在 30 名初治 (TN) 患者的伴随研究中，中位治疗持续时间为 13.4 个月后，MRR 为 83%，其中 VGPR 为 20%。虽然有效，但依鲁替尼治疗与频繁的毒性有关。在对 112 名接受依鲁替尼治疗的 WM 患者（治疗持续时间 ≤ 43 个月）进行的回顾性研究中，11% 的患者出现了房颤。接受依鲁替尼/利妥昔单抗联合治疗的患者分别报告了 12% 和 13% 的≥3 级心房颤动和高血压，依鲁替尼的中位治疗持续时间为 26 个月。对脱靶激酶的抑制可以解释许多依鲁替尼相关的毒性，包括腹泻、高血压、肌肉痉挛、出血和心房颤动。更多详情可咨询下方微信。
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