瑞戈非尼(regorafenib)在体外和体内均有效对抗神经母细胞瘤

　　瑞戈非尼（regorafenib）是多种激酶的抑制剂，在神经母细胞瘤肿瘤中具有异常表达和活性，在神经母细胞瘤的发病机制中具有潜在作用。

　　方法：

　　我们评估了用瑞戈非尼处理的神经母细胞瘤细胞的细胞活力和融合度，并分析了处理过的细胞的凋亡和细胞周期进程。我们使用原位异种移植模型在体内评估了瑞戈非尼的疗效。我们评估了瑞戈非尼介导的激酶靶点抑制作用，并对用瑞戈非尼治疗的神经母细胞瘤细胞进行了反相蛋白阵列 (RPPA) 分析。最后，我们评估了瑞戈非尼和 13-顺式-视黄酸的组合对细胞内信号传导的功效和作用。

　　结果：

　　瑞戈非尼（regorafenib）治疗导致神经母细胞瘤细胞活力和融合度降低，同时诱导细胞凋亡和细胞周期停滞。瑞戈非尼治疗通过 RAS/MAPK、PI3K/Akt/mTOR 和 Fos/Jun 通路抑制已知受体酪氨酸激酶靶向 RET 和 PDGFRβ 以及细胞内信号传导。瑞戈非尼在体内对神经母细胞瘤有效，与瑞戈非尼（regorafenib）单独使用相比，瑞戈非尼和 13-顺式-视黄酸的组合显示出增强的功效。

　　结论：

　　瑞戈非尼（regorafenib）对多个细胞内信号通路的影响以及与 13-顺式 -视黄酸联合使用时的潜在额外功效代表了开发结合瑞戈非尼治疗神经母细胞瘤儿童的治疗方案的机会。

　　患有高危和复发性神经母细胞瘤的儿童需要新的治疗策略，针对相关激酶和信号通路组合的治疗可能对神经母细胞瘤有效。我们已经证明，新型多激酶抑制剂瑞戈非尼通过诱导细胞凋亡和细胞周期停滞对神经母细胞瘤细胞系和肿瘤有效，并且我们进一步证明了瑞戈非尼抑制细胞表面受体激酶和许多关键的细胞内信号通路。我们的结果还证明了瑞戈非尼和 13-顺式-视黄酸组合的功效。最后，我们的结果确定了被瑞戈非尼抑制或激活的神经母细胞瘤细胞中的关键细胞内信号通路，13-顺式视黄酸和瑞戈非尼与 13-顺式视黄酸的组合，并确定可能代表治疗抵抗机制的其他靶点。

　　神经母细胞瘤细胞和原代肿瘤表达宽范围的生长因子和受体激酶代表潜在的治疗靶标，和regorafenib是显示出抑制了一些有关的神经母细胞瘤的发病机制，包括VEGFR1-3激酶的新颖激酶抑制剂，C-试剂盒、TIE-2、PDGFRβ、FGFR1、RET、RAF1、BRAF 和 p38 MAPK。这两种神经母细胞瘤细胞系和患者肿瘤已经显示表达该RET受体酪氨酸激酶，和RET的表达和活性二者诱导神经母细胞瘤肿瘤发生在转基因小鼠和提高转移，表明 RET 抑制可能有助于瑞戈非尼对神经母细胞瘤的疗效。其它受体激酶，包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族，血小板衍生的生长因子β受体（PDGFRβ），也被连接到神经母细胞瘤的发病机制，这表明激酶抑制剂例如能够靶向多种关键激酶的瑞戈非尼可能对神经母细胞瘤有效，需要进一步研究来阐明这些激酶在神经母细胞瘤肿瘤对瑞戈非尼的反应中的相对作用。

　　我们的结果进一步证明，在用瑞戈非尼（regorafenib）治疗后，神经母细胞瘤细胞中许多其他信号通路的活性发生了变化，包括 PI3K/mTOR/Akt 和 Fos/Jun 通路。PI3K/mTOR/Akt 通路在神经母细胞瘤发病机制中的作用已经得到很好的证实，项评估 PI3K/mTOR/Akt 信号抑制剂疗效的早期临床试验已证明对儿童神经母细胞瘤有效。尽管最近的研究已经确定了 Jun 激酶 (JNK) 信号在神经母细胞瘤分化中的作用，但对通过 Fos/Jun 通路的信号传导在神经母细胞瘤发病机制中的作用了解较少，神经母细胞瘤的计算模型证明了 JNK 信号传导与患者存活之间的关联。在其他成人和儿童癌症模型中抑制这些通路的功效以前没有报道过，并且这些通路在神经母细胞瘤细胞对瑞戈非尼（regorafenib）的反应中的具体作用是未知的。我们的结果显示了长期、持续的瑞戈非尼（regorafenib）暴露对神经母细胞瘤细胞内信号传导的影响，这可能与暴露于稳态药物水平的神经母细胞瘤患者更相关，这表明观察到的信号通路活性的变化也可能代表耐药机制。此外，瑞戈非尼还可能抑制我们筛选研究中未评估的其他细胞内靶标。微信扫描下方二维码了解更多：