瑞复美/来那度胺一线治疗进展的多发性骨髓瘤患者

　　在过去几年中，多发性骨髓瘤的治疗取得了巨大进展，许多新药物和组合已获得批准，现在已常规纳入治疗策略。结果，患者在生存和更好的耐受性方面受益。然而，众多的治疗方案也对选择适合特定患者情况的最佳方案提出了挑战。瑞复美/来那度胺越来越多地被用作新诊断的多发性骨髓瘤一线治疗的一部分。该药剂通常施用至疾病进展。目前尚不清楚如何最好地管理在接受来那度胺作为一线治疗的一部分时复发的患者。我们进行了审查以总结在这种情况下的可用证据。我们的总结表明，目前测试基于卡非佐米、泊马度胺或达雷妥尤单抗的新组合的试验数据很少，可以解决这一特定患者群体。我们的审查旨在总结现有证据以帮助做出治疗决策，并提高对这种缺乏数据的认识，以鼓励进一步分析和将测序问题纳入未来的试验设计。

　　瑞复美/来那度胺越来越多地被用作新诊断 MM (NDMM) 一线治疗的一部分。在接受前期 ASCT 治疗的患者中，低剂量的来那度胺单药被批准作为维持治疗直至疾病进展。在一项对 3 项随机临床试验的荟萃分析中，使用主要来源的患者水平数据比较来那度胺维持与安慰剂或观察，结果表明，在 ASCT 后维持来那度胺可显着提高 PFS 和总生存期 (OS)。根据随机 FIRST 研究的结果，在既往未治疗的 NDMM 患者中，不符合 ASCT 的条件，来那度胺也被批准与低剂量地塞米松 (Rd) 联合使用，直至疾病进展。在该试验的最终分析中，与美法仑-泼尼松-沙利度胺 (MPT) 相比，连续 Rd 治疗显着改善了生存结果，支持将连续 Rd 作为不符合移植条件的 NDMM 患者的护理标准。此外，在前瞻性 SWOG0777 试验中，该试验招募了不打算立即接受 ASCT 的 NDMM 患者，将 Rd 与 Rd 加硼替佐米 (VRd)进行了比较。硼替佐米的加入显着改善了 PFS 和 OS。诱导完成后，所有患者均接受持续的 Rd 维持治疗直至疾病进展。VRd 后 Rd 直到进展的方案现在也被一些指南推荐为不符合移植条件的患者的前期治疗。

　　总体而言，目前，高比例的 NDMM 患者接受一线瑞复美/来那度胺直至进展，或者作为低剂量（10 或 15 mg/天）的单药或全剂量联合低剂量每周一次的地塞米松，这意味着他们的疾病会在治疗期间进展。然而，在这种情况下，来那度胺不应性的定义尚无共识。虽然在某些情况下，疾病进展的特征是伴有溶解性病变或其他终末器官损伤症状的症状性复发，但在其他情况下，患者只会经历 IMWG 标准定义的生化复发，增加 25%单克隆蛋白或更多，绝对增加至少 0.5 g/dL，无终末器官损伤症状。第一组患者将需要立即开始替代疗法。对于副蛋白水平缓慢升高的第二组患者，一些研究人员认为，将来那度胺的剂量从 10-15 mg/天增加到 25 mg/天，并在出现症状之前加用地塞米松可能是有效的，在在低剂量来那度胺维持期间发生复发时，标准风险患者最少。事实上，没有明确的数据支持这种方法。在荟萃分析中纳入的三项支持使用来那度胺维持治疗的试验中一些研究人员认为，将来那度胺的剂量从 10-15 毫克/天增加到 25 毫克/天并在出现症状之前加用地塞米松可能是有效的，至少在低剂量来那度胺维持期间发生复发的标准风险患者中是这样。

　　因此，大多数专家认为，对于低剂量来那度胺维持治疗进展的患者，由全剂量来那度胺加地塞米松组成的抢救治疗是不够的，这些患者通常被认为是来那度胺难治的。这些患者也被正确排除在最近测试 Rd 与 Rd 加第三种药物（PI，[carfilzomib13，KRd，或 ixazomib，IRd] 或 mAb，[elotuzumab，Elo-Rd，或达雷妥尤单抗, DRd])。基于来那度胺的三联疗法在来那度胺难治性患者中的确切作用尚不清楚，然而，它们很可能不是最理想的，因此这些方案很少用于这种情况。唯一显示在来那度胺和类固醇中添加第三种药物可以挽救来那度胺难治性疾病的研究是 HOVON 小组报告的 1/2 期试验。Nijhof 等人在 67 名患者中（中位数为三个先前的治疗线）。显示在 25 mg 来那度胺和强的松（REP 方案）中加入持续低剂量口服环磷酰胺（50 mg/d）可产生 67% 的缓解率，来那度胺的中位 PFS 和 OS 分别为 12.1 个月和 29 个月- 难治性患者。有趣的是，参加该研究的大多数来那度胺难治性病例在接受 25 mg 来那度胺加地塞米松治疗时都有进展。不幸的是，没有报告使用前线来那度胺进展的患者的数据。然而，这些显着的结果表明，低剂量节拍口服环磷酰胺可以逆转来那度胺的耐药性，需要进一步评估。

　　瑞复美/来那度胺一线治疗进展患者的结果：来自 3 期试验的数据

　　对于在 R(d) 作为一线治疗进展的患者，合乎逻辑的方法是在代理类别中进行转换，从 IMiD 到 PI。硼替佐米-地塞米松 (Vd) 是在这种情况下使用的第一个组合，导致 PFS 为 8 至 10 个月。也可以添加环磷酰胺 (VCd) 以提高反应率，但尚无 Vd 与 VCd 在复发中的前瞻性比较。Vd 的毒性是众所周知的，尽管皮下或每周给予硼替佐米，周围神经病变仍然是这种组合最重要的副作用。几项 3 期试验评估了在 RRMM 中使用 Vd 作为对照臂的基于 PI 的组合，尽管希望了解这些组合在来那度胺难治性患者中的疗效，但现实是只有少数真正的来那度胺难治性患者被纳入。这些研究结果表明，来那度胺难治性患者从 Kd 中获益可能不如先前来那度胺反应良好的患者（尽管在这两种情况下，Kd 的结果优于 Vd）。没有任何一种联合治疗的来那度胺难治性患者的 OS 数据。值得注意的是，Kd 的时间表比 Vd 的要求更高，在第 1、2、8、9、15和 16 天以 56 mg/m2的剂量静脉给药卡非佐米，以 28 天为一个周期，直至疾病进展.安全性也不同于 Vd，PN 病例较少，但高血压、呼吸困难、心力衰竭和急性肾衰竭的发生率较高。然而，在研究的两个组中，由于不良事件而停止治疗的比率是相同的。

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