曲格列汀(trelagliptin) 是一种新型的每周一次的 DPP4 抑制剂，通过每周一次的给药方案在 2 型糖尿病患者中显示出持续的疗效。然而，这种持续疗效的潜在机制仍有待阐明。在这项研究中，我们描述了曲格列汀的体外特性，并与阿格列汀和西格列汀进行了比较。使用重组酶或部分纯化的 Caco-2 细胞提取物，曲格列汀表现出对人 DPP-4 的有效抑制作用，IC50值在个位数纳摩尔范围内，比阿格列汀或西格列汀强约 4 至 12 倍， 分别 。阿格列汀和西格列汀的 IC50值与之前报道的一致。当比较曲格列汀的 4.2 nmol/L IC50值时，这种增强的效力会延续到人血浆中与先前在类似实验条件下测定的阿格列汀IC50为 10 nmol/L（未发表的结果）。因此，与阿格列汀相比，曲格列汀可以在较低的血浆浓度下表现出类似的 DPP-4 抑制作用。
X 射线衍射数据证实，曲格列汀与 DPP-4 以某种姿势结合这几乎与阿格列汀所见的相同，除了氰基苄基 5 位上的单个氟原子可能解释曲格列汀的轻微效力优势。与共价 DPP-4 抑制剂沙格列汀和维格列汀不同，其中 X 射线晶体结构显示在 Ser630 与其氰基吡咯烷头基的氰基部分之间形成共价亚氨酸加合物，X-阿格列汀和曲格列汀的射线结果均未显示共价复合物形成的证据。初始速度动力学研究还证实，曲格列汀对 DPP-4 的抑制是可逆的并且具有底物竞争性。除了增强结合亲和力外，如果比较确定的曲格列汀解离的 t1/2≈ 30 分钟，曲格列汀中的单一氟取代还具有减慢酶释放抑制剂的解离速率约 8 倍的效果在本研究中与 t1/2≈ 3.7 分钟值报告的阿格列汀解离由表面等离子共振确定。尽管与阿格列汀相比，曲格列汀较慢的解离速率有助于更有效的 DPP-4 抑制活性，但曲格列汀与 DPP-4 解离的t1/2（≈ 30 分钟）太短，无法完全解释曲格列汀的持续疗效。每周一次给药。
其他可能的因素呢？在曲格列汀和阿格列汀之间没有观察到血浆蛋白结合的显着差异来解释体外效力和体内疗效的差异（曲格列汀和阿格列汀在 0.1 至 10 μg/mL 范围内与人血浆蛋白的结合率为 22.1-27.6%和 28.2–32.3%，分别（未发表的结果））。就使用大鼠或人微粒体制剂的微粒体稳定性而言，曲格列汀（化合物 27j）显示出比阿格列汀（化合物 27b）稍好的稳定性，但又不足以说明更大的持续功效。同样，比较在狗或食蟹猴与使用阿格列汀测试曲格列汀时获得的药代动力学和药效学结果，除了曲格列汀的轻微效力优势外，这些临床前研究没有迹象表明这种化合物将适合每周一次而不是每天一次的给药方案。该结论仅通过人体临床试验得到揭示。
在临床试验环境中，在 2 型糖尿病 (T2DM) 患者的 2 期剂量范围研究中，曲格列汀在给药后 7 天显示出对 DPP-4 活性的持续抑制。使用 sigmoid Emax 模型对这项 2 期剂量范围研究结果的进一步分析表明，估计对血浆 DPP-4 活性产生 50% 和 70% 抑制的血浆曲格列汀浓度为 1.43 ng/mL 和 2.31 ng/mL，分别。1.43 ng/mL 对应于约 4.02 nmol/L，与人血浆中 DPP-4 抑制的 IC50值一致。此外，在之前的 1 期研究中，在日本健康志愿者中单剂量给药曲格列汀（3.125-800 mg）时，给药后 168 小时 100 mg 剂量的血浆曲格列汀浓度 [平均值 (SD)] 为 2.12 (0.679) ng/mL，并且该值几乎与血浆曲格列汀浓度相同，估计在如上所述的第 2 期剂量范围研究中产生 70% 的血浆 DPP-4 活性抑制（即 2.31 ng/mL）。
这些结果表明，即使在 100 mg 给药后 168 小时，曲格列汀的血浆浓度也足以维持其药效学作用，即通过在 T2DM 患者中每周给药曲格列汀，70% 抑制血浆 DPP-4 活性。为了进一步了解曲格列汀的高效性，我们参考了对阿格列汀进行的类似药代动力学/药效学建模，它是一种每日一次的 DPP-4 抑制剂。基于简单的 Emax 模型，阿格列汀的IC50估计值为 6.6 ng/mL。曲格列汀和阿格列汀之间估计的 IC50值差异（1.43 ng/mL [4.02 nmol/L] vs. 6.6 ng/mL [19.4 nmol/L]）与人血浆 DPP-4 的IC50值差异一致体外抑制（曲格列汀和阿格列汀分别为 4.2 和 10 nmol/L）。这些结果表明，曲格列汀的有效体外DPP-4 抑制活性至少部分有助于体内给药后 7 天，曲格列汀在较低血浆浓度下的疗效。值得注意的是，在降低 T2DM 患者的 HbA1c 方面，每周给药 100 毫克的曲格列汀的疗效不劣于每天给药 25 毫克的阿格列汀。更多详情可咨询下方微信。
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