瑞复美/来那度胺在滤泡性淋巴瘤患者体内触发T细胞效应功能

　　免疫调节药物来那度胺用于滤泡性淋巴瘤 (FL) 患者，目的是刺激 T 细胞抗肿瘤免疫反应。然而，关于来那度胺对 FL 患者体内 T 细胞生物学的影响知之甚少。因此，我们对参加 GALEN 试验（奥比妥珠单抗联合瑞复美/来那度胺治疗复发或难治性滤泡性 B 细胞淋巴瘤）的 44 名一线患者和 27 名复发/难治性患者进行了广泛的纵向免疫学研究，包括表型、转录组和功能分析，以测试来那度胺和奥比妥珠单抗联合治疗 FL 患者的疗效。来那度胺快速且短暂地诱导活化的 T 细胞表型，包括 HLA-DR、Tim-3、CD137 和程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 上调。此外，+和 PD-1–T 细胞亚群显示，来那度胺触发了与效应记忆 T 细胞特征相关的几个基因特征的强烈富集，包括增殖、抗原受体信号传导和免疫突触恢复；所有这些都在表型水平和离体功能分析中得到验证。相关分析确定了治疗前和治疗期间高效应 T 细胞和调节性 T 细胞百分比的负面临床影响。我们的研究结果为来那度胺在体内的作用机制带来了新的见解，并将为设计联合疗法提供新的理论依据。

　　目前的研究通过对参加 GALEN 临床试验的大量一线和 R/R FL 患者进行广泛的表型和功能评估，详细分析了瑞复美/来那度胺对 T 细胞的免疫调节作用。我们发现来那度胺可诱导早期 CD4 和 CD8 T 细胞活化，其特征是 Tim-3、HLA-DR、PD-1 和 CD137 上调，这会转化为效应 T 细胞的快速增加，但会牺牲幼稚和 CM 亚群。此外，我们首次在 FL 中证明来那度胺可提高患者体内 T 细胞增殖和安装免疫突触的能力。

　　许多临床研究先前报道了瑞复美/来那度胺在各种血液系统恶性肿瘤中诱导的 T 细胞免疫调节，揭示了几乎所有测试患者中的广泛 T 细胞活化。然而，不同癌症类型和患者之间的反应率差异很大，强调需要对来那度胺治疗下的 T 细胞进行更精细的分析，以充分利用其临床潜力。在 FL，对 27 名接受来那度胺联合利妥昔单抗作为一线治疗的患者外周血中免疫细胞亚群的分析显示，在 1 个治疗周期后，CD4 和 CD8 循环记忆 T 细胞计数增加，同时 PD 表达增加-1 在 CD8 T 细胞上。然而，在该试验中，来那度胺和利妥昔单抗是一起启动的，因此无法描述它们各自对免疫表型调节的贡献。此外，在这项工作中没有对免疫参数进行早期评估，目前尚不清楚在晚期评估的免疫表型是否反映了瑞复美/来那度胺联合利妥昔单抗诱导的免疫调节，或者仅仅是肿瘤缩小的结果，正如最近在 FL 患者中提出的那样单独使用利妥昔单抗治疗。

　　我们目前的工作表明，瑞复美/来那度胺诱导 CM 和幼稚 T 细胞的早期减少与 EM T 细胞的激增一致。我们还观察到 CM T 细胞在 1 个治疗周期后开始增加，这可能与抗 CD20 活性和/或停用来那度胺有关。最后，我们报道了在来那度胺治疗下，CD4 和 CD8 T 细胞的 PD-1 和 Tim-3 表达增加，这引起了人们对该药物可能诱导 T 细胞衰竭的担忧。然而，虽然 PD-1 和 Tim-3 是关键的免疫检查点，但最初有报道称它们是在 TCR 激活后诱导的。在这一行中，我们没有发现在我们的由 PD-1+差异表达的基因组中 T 细胞衰竭的公共特征有任何富集来那度胺治疗下的 T 细胞（数据未显示）。相反，这些细胞上调了与效应功能相关的途径，例如增殖、合成代谢和细胞骨架动力学，因此可以被认为是激活的。需要进一步的研究来排除后期的疲惫，并在合理的基础上考虑与免疫检查点阻滞剂的治疗组合。事实上，PD-1 阻断已导致 FL 患者的低反应和非持久反应，与瑞复美/来那度胺的关联对于减轻 PD-L1+肿瘤相关巨噬细胞传递的抑制信号将是有趣的。

　　总之，我们发现瑞复美/来那度胺可激活一线和 R/R FL 患者的 T 细胞效应功能。这些关于来那度胺体内基本机制的重要新发现可能为基于来那度胺的组合提供新的理论基础，特别是在无化疗的角度。微信扫描下方二维码了解更多：