洛拉替尼(lorlatinib)实现了令人印象深刻的颅内疾病反应，无论之前使用过多少次 TKI。诊断时以及第一代和第二代抑制剂后的脑部和脑膜部位疾病代表了 ALK 阳性患者的一个关键问题，在较低程度上，ROS1 阳性患者也是如此。尽管该研究未记录洛拉替尼之前的疾病进展部位，但我们可以很容易地推测，相当一部分 ALK 重排 NSCLC 患者之前曾出现中枢神经系统 (CNS) 进展。在 24 名具有可测量目标 CNS 病变的 ALK/ROS1 阳性患者中，7 名 (29%) 和 4 名 (17%) 获得了确认的完全或部分反应。再次考虑到大多数患者接受过两种或三种 TKI 时，这些结果很有意义。这些数据清楚地表明，正如体内研究预测的那样，洛拉替尼显示出令人印象深刻的穿越血脑屏障的能力，因为其脑脊液 (CSF) 浓度达到血浆浓度的 75% 。因此，在不久的将来，颅内/软脑膜疾病进展为第二代抑制剂可能不再被视为明确的戏剧性事件。
关于ROS1重排病例，洛拉替尼(lorlatinib)记录了与克唑替尼观察到的相反的行为。如果第一代抑制剂允许长期疾病控制，洛拉替尼似乎并非如此(估计中位 PFS 为 7 个月)。我们可以推测，ROS1 G2032R突变 [对应于ALK G1202R] 在洛拉替尼开始之前或之后 的推定出现可以解释药物的相对疗效。尽管临床前研究报告称洛拉替尼(lorlatinib)可能在存在 G2032R ROS1突变的情况下具有活性，我们的小组和其他人已将这种频繁的ROS1替换标记为导致洛拉替尼耐药性的原因。到目前为止，确实没有关于针对 ROS1 G2032R 突变体的第三代抑制剂的反应的临床报告。除了提到的ALK和ROS1致癌基因之间的相似性外，治疗这些恶性肿瘤的确切治疗方法似乎略有不同。色瑞替尼作为一线 ROS1 抑制剂具有活性，在克唑替尼用尽后似乎不是合适的选择，艾乐替尼、恩曲替尼或布加替尼也没有保留足够的抗 ROS1 突变体的效力。因此，考虑到其对 G2032R ROS1突变的低效性，治疗顺序的潜在选择包括克唑替尼(或色瑞替尼)，然后是洛拉替尼。其他“广谱”抑制剂(如卡博替尼)已显示其在克唑替尼耐药 ROS1 阳性 NSCLC 中的作用，具有相关毒性，但没有严格的 G2032R 突变体临床有效性记录。
正如在 EGFR 驱动的 NSCLC 中看到的那样，NSCLC 中 ALK 抑制的临床策略最近发生了革命性的变化，因为使用一线给药的第二代抑制剂(即，无需预先进行克唑替尼治疗)获得显着的 PFS 益处。总之，洛拉替尼(lorlatinib)有望积极促进已在患有 ALK 和 ROS1 阳性 NSCLC 的患者中观察到的延长生存期。
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