劳拉替尼(Lorlatinib)是第三代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂，与克唑替尼相比，在先前未治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)患者 (pts) 中显着改善无进展生存期 (PFS) 和总体/颅内反应。为了确定额外的分子生物标志物分析是否与疗效相关，我们评估了早期 ctDNA 动力学与临床结果的比较。
在筛选 (SC)、第 4 周(周期 2.第 1 天 [C2D1])、第 24 周 (C7D1) 和治疗结束时前瞻性收集血浆样本用于 ctDNA 分析。使用 Guardant360 分析 ctDNACDx(Guardant Health, Inc.，美国加利福尼亚州红木城)。计算ALK改变(融合和/或突变)的平均变异等位基因分数 (VAF)和每个时间点检测到的总体改变以及纵向平均变化 (dVAF) 作为 (VAF C2D1 ) – (VAF SC );dVAF <0 表示第 4 周时 ctDNA 减少。根据 dVAF 评估客观肿瘤反应和 PFS。与第 24 周的 ctDNA 结果相比，重复这些分析。分子反应深度和/或 ctDNA 清除率与临床结果之间的其他相关性分析正在进行中。
结果：ctDNA 分析中包括的 255 名患者中的 232 名在 SC 和第 4 周提供配对样本：劳拉替尼组 118/130 (90.8%) 和克唑替尼组 114/125 (91.2%)。在 SC 的 122/232 (52.6%) 患者中检测到 ALK 改变(劳拉替尼组为 62/118 [52.5%])，但在第 4 周仅检测到 19/232 (8.2%)(8/118 [6.8%] 来自劳拉替尼组)劳拉替尼手臂)。与 SC 相比，第 4 周时两个治疗组的ALK改变的平均 VAF均显着降低(劳拉替尼 -1.54.克唑替尼 -1.25;两个P <0.0001;组间P =0.4239)。在劳拉替尼组中，与完全缓解或部分缓解的患者相比，第 4 周时的平均 VAF 显着降低(dVAF -1.53;n=47;P<0.0001)，或病情稳定(dVAF -1.37;n=12;P =0.0304)。在克唑替尼组中观察到类似的结果。在ALK改变的 dVAF <0 的患者中，肿瘤大小的平均百分比变化在劳拉替尼组(n=59)和克唑替尼组(n=58)组分别为 -40.8% 和 -38.7%。只有 2 名患者的 dVAF ≥ 0.均来自克唑替尼组。劳拉替尼组 (n=62) 未达到 ALK 改变的 dVAF < 0 患者的中位 PFS，克唑替尼组 (n=58) 为 7.4 个月(95% CI，7.2-9.3)。在第 24 周的dVAF分析中观察到类似的反应和 PFS 数据。
结论：早期 ctDNA 动力学可以预测劳拉替尼(Lorlatinib)在先前未治疗的ALK阳性 NSCLC患者中的疗效。4 周时 ctDNA 的减少幅度可能与更好的反应和可能更长的 PFS 有关。这些发现进一步支持动态 ctDNA 监测在ALK阳性 NSCLC中的效用。
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