ROS1重排已被确定为多种人类实体瘤的致癌驱动因素，并且存在于 1-2% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 病例中。ROS1的染色体间和染色体内重排导致基因融合，激活ROS1激酶结构域，促进细胞分裂和存活。由于ROS1 融合在系统发育和同源性方面都与 ALK 融合相似，因此 ...
高选择性RET抑制剂赛尔帕替尼selpercatinib的疗效现已在RET驱动的癌症中确立，我们试图表征反应和耐药性的分子决定因素。我们发现除了RAS介导的原发性耐药的罕见情况外，治疗前的基因组景观不会影响治疗反应的可变性。 ...
介绍：新型转染重排(RET)特异性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，例如赛尔帕替尼selpercatinib(LOXO-292)，在RET融合或突变阳性的肿瘤中显示出前所未有的疗效，尤其是RET融合阳性NSCLC和RET突变甲状腺髓样癌（技术中心）。然而，尚未描述对这些药物的耐药机制。 ...
Selpercatinib(LOXO-292)是一种口服TKI抑制剂，对RET激酶结构域具有强效特异性活性，包括多种RET改变，如融合、激活点突变和预测的获得性耐药突变。它对RET以外的激酶的活性可以忽略不计。作为最具选择性的RET抑制剂之一，赛尔帕替尼selpercatinib代表着RET+ ...
索托拉西布Lumakras(AMG510)是一种高选择性且不可逆的KRASG12C抑制剂，它结合变构口袋（开关II口袋S-IIP），导致KRAS陷入非活性GDP结合状态。在1期多中心开放标签试验中，纳入了至少3种(60.5%)既往接受过癌症特异性治疗的重度预处理患者(n=129)，中位随访时间 ...
卡马替尼（又叫 卡玛替尼 ）在METex14 非小细胞肺癌(NSCLC)中的治疗作用在 II 期、多中心、开放标签 GEOMETRY mono-1 试验 (NCT02414139) 中得到进一步证实，该试验在 364 名不同队列的患者中研究了卡马替尼，这些患者按METex14 状态、MET扩增状态、和既 ...
Capmatinib (卡马替尼) 是一种高效的 MET 抑制剂，已在临床前研究中得到验证。但靶向药都有耐药性，对卡马替尼的常见耐药性是通过激活 MET 激酶之外的信号通路而不是通过特定基因的遗传改变而发生的。此外，EGFR 信号的部分或完全参与是一种针对卡马替 ...
卡马替尼INC208 是一种口服、高选择性、有效、ATP 竞争性、可逆的 MET RTK 抑制剂，可阻断非小细胞肺癌(NSCLC) 细胞和动物模型中的 MET 依赖性信号传导和肿瘤活动。多项临床研究表明卡马替尼具有可控的安全性，并且在治疗非小细胞肺癌或晚期实体瘤方面 ...
卡马替尼 (INC280)是一种高效的 MET 抑制剂，其单药活性已在具有强 MET 扩增、过表达和突变的临床前模型中观察到。在对先前的 EGFR-TKI耐药的患者中，MET 扩增可能占 5-26%。临床前研究表明 INC280 可以恢复对厄洛替尼的敏感性并促进 EGFR 突变 NSCLC ...
Sotorasib(AMG510)是一种口服共价KRASG12C(OFF)抑制剂，不可逆且选择性地结合KRASmt开关II区口袋(P2)旁边的半胱氨酸12，使其保持在非活性GDP结合状态。它在I/II期研究中对预处理的KRASG12Cmt实体瘤进行了评估（47、48）)。 ...
一系列策略试图间接靶向KRAS，例如通过阻断KRAS翻译后修饰或通过抑制下游KRAS效应子来抑制法尼基转移酶。然而，这些努力在过去30年的临床试验中并未取得成功。今天，Amgen和MiratiTherapeutics已经开发出两种直接的KRAS-G12C抑制剂，即索托拉西布sotorasib（ ...
在KRASG12C中鉴定出一个隐蔽的口袋(H95/Y96/Q99)使得AMG510/sotorasib的出现成为可能，AMG510/sotorasib是一种选择性且耐受性良好的抑制剂。其良好的耐受性、优异的药理学特征和KRASG12C体内显着的肿瘤抑制能力鼓励其进一步的临床研究。 ...
近年来选择性c-Met抑制剂的研发进展迅速，2020年上半年批准了两款高选择性c-Met抑制剂 capmatinib (卡马替尼)和tepotinib。Capmatinib (卡马替尼，INCB28060) 是一种口服竞争性 c-Met 抑制剂，与其他激酶相比，对 c-Met 的选择性高 ≥ 10.000 倍，并在皮 ...
劳拉替尼(国内又名 洛拉替尼 )是第一个被 FDA 批准使用的第 3 代 ALK 抑制剂，在全球 III 期 CROWN 试验中有证据表明其疗效优于克唑替尼 (17)。该研究随机分配了 296 名患者接受克唑替尼或劳拉替尼治疗。接受劳拉替尼治疗的患者疾病进展或死亡的 HR 为 0 ...
索托拉西布Sotorasib是临床开发中的一流KRASG12C共价抑制剂，用于治疗具有KRASp.G12C突变的肿瘤。进行了全面的非临床安全性评估包，包括二级/安全药理学和毒理学研究。 ...
在大鼠和狗的重复剂量毒理学研究中观察到红细胞质量（血红蛋白、红细胞计数和血细胞比容）减少。变化的幅度取决于索托拉西布sotorasib暴露和给药持续时间，即在28天大鼠研究中变化最小，在3个月大鼠研究中变化最小到中度，在28天和3个月狗研究。在与RBC质量降 ...
尽管具有出色的非临床安全性，但毒理学动物物种与人类相比，基于血浆中索托拉西布Lumakras浓度不变的暴露倍数往往较低；狗的暴露量为1,000mg/kg，低于临床观察到的暴露量。低暴露倍数可能部分归因于下文所述的动物物种的较高代谢率。根据对大鼠、狗和人类的质 ...
Alectinib 是治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK) 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的关键药物。与其他 ALK 抑制剂(如克唑替尼或色瑞替尼)相比，艾乐替尼引起的肝毒性较少见。在此，我们描述了一个ALK阳性腺癌在出现艾乐替尼诱导的肝毒性后成功用 劳拉替尼 (lorlatinib) ...
Sotorasib对KRASG12C的选择性高于WTKRAS。KRASp.G12C突变仅在肿瘤组织中发现，在正常组织中未发现。与肿瘤特异性靶点分布一致，在正常非荷瘤动物（大鼠和狗）的关键非临床GLP毒理学研究中没有发现主要药理学相关的靶向效应，也没有直接的胚胎-胎儿发育效应（ ...
EMT 还介导了对 劳拉替尼 （洛拉替尼）的耐药性。一名 59 岁的男性患者被诊断患有转移性 ALK 重排肺腺癌，接受了克唑替尼的一线治疗。他表现出部分反应和 4.2 个月的 PFS。在克唑替尼治疗下疾病进展时，开始使用劳拉替尼进行二线治疗。值得注意的是，此 ...
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