由于不断出现令人关注的变异株，SARS-CoV-2大流行仍然不受控制，因此迫切需要实施最有效的抗病毒治疗策略，特别是针对风险群体。在这里，我们评估了nirmatrelvir，remdesivir和莫洛匹韦/莫诺拉韦的治疗效力，以及它们在SARS-CoV-2感染的K18-hACE2转基因小鼠中的组合。用每种药物（20mg/kg）对小鼠进行全身治疗导致抗病毒功效略有增强，并且预期寿命增加，仅存活率约为20-40%。
奈玛瑞韦和莫洛匹韦（Molnupiravir）/莫诺拉韦联合治疗可提高新冠感染存活率
然而，与单独使用nirmatrelvir（36%，P<0.001）和莫洛匹韦/莫诺拉韦（43%，P<0.001）的小鼠相比，在致命感染小鼠中，尼玛特雷韦（20mg/kg）和莫洛匹韦/莫诺拉韦（20mg/kg）的联合治疗显示出对肺和脑中SARS-CoV-2复制的显着抑制，并且协同提高了高达80%的存活率。与用这些单一疗法治疗的动物相比，这种联合疗法有效地降低了临床严重程度评分、病毒诱导的组织损伤和病毒分布。此外，与该组合相关的所有这些评估也显着高于接受瑞德西韦单药治疗（P<0.001）和nirmatrelvir（20mg/kg）和瑞德西韦（20mg/kg）组合（P<0.001）的小鼠，强调了这种组合的临床意义。
相比之下，由于瑞德西韦血浆暴露不足，尼玛特韦和瑞德西韦联合用药的抗病毒疗效较差，与奈马特韦单药治疗相比生存率较低，这表明该组合在小鼠模型中的治疗效果低下。与nirmatrelvir和莫洛匹韦/莫诺拉韦的联合治疗有助于降低发病率和死亡率，这可以作为设计这种联合治疗COVID-19患者的临床研究的基础。
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