劳拉替尼针对性的ALK耐药性突变

　　劳拉替尼针对性的ALK耐药性突变？在劳拉替尼之前，许多患者将在第二代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）上患病，这些癌症中约有一半可能具有针对性的ALK耐药性突变（12）。为了概括这一临床背景，我们对表达EML4-ALK的Ba / F3细胞进行了ENU诱变筛选，每个细胞都携带着第一代和第二代ALK抑制剂（C1156Y，F1174C，L1196M， G1202R和G1269A）。

　　由于每个单个EML4-ALK突变体对劳拉替尼的敏感性不同，因此我们首先使用长期细胞增殖测定法确定了足以防止克隆增长的lorlatinib浓度范围。 ENU诱变后，在lorlatinib存在下以防止每个单个突变体生长的浓度培养Ba / F3细胞。筛选中使用的氯雷替尼的最低浓度对于C1156Y和F1174C为50 nM，对于G1269A为100 nM，对于L1196M和G1202R为300nM。劳拉替尼针对性的ALK耐药性突变？劳拉替尼一个月多少钱？

　　对于每个单一的ALK突变体模型，鉴定出12-49个对lorlatinib耐药的克隆，每个克隆都包含化合物ALK突变，即，在一个等位基因上有两个突变。确切的化合物突变及其在其中出现的氯雷替尼浓度如图2B所示。 C1156Y或L1196M Ba / F3细胞的诱变产生了具有许多不同化合物ALK突变的洛洛替尼耐药克隆。在九种不同的化合物ALK C1156Y突变中，一个是ALK C1156Y / L1198F突变，我们先前在耐洛拉替尼的患者中进行了鉴定（19）。

　　劳拉替尼针对性的ALK耐药性突变？L1196M模型产生了八个不同的化合物ALK L1196M突变，其中两个包括L1198突变。其余三个ALK突变模型-F1174C，G1269A和G1202R –产生了较小范围的化合物ALK突变谱。例如，诱变G1202R Ba / F3细胞产生了洛洛替尼抗性克隆，主要包含ALK G1202R / L1196M复合突变。该化合物突变是在最高浓度的lorlatinib（1000 nM）下出现的唯一突变，表明它可能代表高度顽固的lorlatinib耐药突变。随后在耐氯雷替尼的患者中也鉴定出该突变。总体而言，这些结果揭示了可以介导对洛来替尼的靶向耐药性的广谱化合物ALK突变。