劳拉替尼的ALK突变性

　　劳拉替尼的ALK突变性？为了确定是否有任何单个ALK突变能够赋予lorlatinib抗性，表达非突变EML4-ALK（变体1（E13; A20）或变体3a（E6a; A20）的Ba / F3细胞代表了两种最常见的NSLC中的EML4-ALK变体）已通过ENU（一种有效的点突变诱导剂）进行了化学诱变（20）。用ENU处理后，在一系列模拟临床药物暴露的crizotinib或lorlatinib浓度（100 nM–1000 nM）存在下培养诱变的细胞。

　　分离出新兴的抗性克隆，并对DNA进行测序以鉴定ALK激酶结构域突变。由于100 nM的crizotinib不足以阻止未诱变的细胞生长，因此我们从分析中排除了该剂量的药物。长期细胞增殖测定证实，所有其他浓度的crizotinib和劳拉替尼均可防止未诱变的细胞的生长，结果总结如下。劳拉替尼的ALK突变性？劳拉替尼一个月多少钱？

　　我们观察到在用300–600 nM克唑替尼治疗后出现了许多抗性克隆。这些耐克唑替尼的克隆具有多种单一的ALK激酶结构域点突变，包括在临床标本中鉴定出的大多数克唑替尼耐药性突变（12,21–23）。相反，用300–600 nM氯雷替尼处理后，没有抗性克隆出现。该药物浓度范围与体内血浆暴露相当，因为大多数接受标准剂量洛来替尼治疗的患者的未结合药物水平均超过369 nM（18）。

　　劳拉替尼的ALK突变性？值得注意的是，在用100 nM氯雷替尼处理后确实出现了少量克隆，并且发现这些克隆主要含有ALK I1171N或不太常见的ALK L1196M突变。值得注意的是，表达这两个特定ALK突变体的Ba / F3细胞与其他ALK突变体相比，对lorlatinib的敏感性稍低，如细胞分析中相对较高的IC50所表明的。但是，这些突变体在较高的氯雷替尼浓度下（在临床上可达到）被完全抑制。这些结果与先前的研究一致，该研究未能鉴定出足以赋予洛拉替尼高水平耐药性的单个ALK突变，并表明洛拉替尼治疗可能能够抑制所有单个ALK耐药性突变的出现。性。