使用不同剂量 ALK 抑制剂（如艾乐替尼、色瑞替尼、布加替尼（brigatinib）和克唑替尼）的单臂临床试验的荟萃分析表明，ALK-p NSCLC 合并 CNS 转移的综合客观缓解率分别为 79%、45%、分别为 48% 和 18%。然而，参与这项荟萃分析的患者包括之前接受过各种剂量和给药持续时间的 ALK 抑制剂治疗的患者，超出了批准的范围。因此，在这一间接比较中，我们首次将布加替尼、艾乐替尼和克唑替尼与推荐或批准的晚期 NSCLC 患者的剂量和给药方式进行比较——使用 PFS 作为疗效终点，结果显示艾乐替尼排名最高对于 ALK-p NSCLC 的总体患者人群，布加替尼在 ALK-p NSCLC 的 CNS 转移患者中排名最高。ALTA-1L 报告说，布加替尼比克唑替尼更有效，尤其是在中枢神经系统转移病例中的 PFS 方面。我们的发现不仅证实了 ALTA-1L 的结果，而且还首次表明布加替尼的作用更大。
以前的报告已经通过使用网络荟萃分析比较了 ALK 抑制剂。然而，这些研究包括未经批准的剂量和给药频率。此外，尚未在 CNS 转移病例子集中评估布加替尼的疗效。在一份报告中，布加替尼不包括在治疗组中。因此，我们的研究首次评估了布加替尼与艾乐替尼在批准剂量和给药频率下对伴有 CNS 转移的 ALK 初治晚期 NSCLC 的疗效，并表明在这种情况下，布加替尼比艾乐替尼更有效。
这些结果可以用药物化学来解释：布加替尼具有其他两种 ALK 抑制剂所没有的结构特征，包括一个二甲基氧化膦 (DMPO) 基团。布加替尼的这些结构特征不仅与其对克唑替尼或艾乐替尼具有获得性耐药性的 NSCLC 细胞系的高亲和力有关，但也具有几个药代动力学特征，例如布加替尼的高水溶性、低亲脂性和低蛋白质结合能力，这可能有助于布加替尼在 CNS 转移中的疗效。
由于此分析是间接比较，因此很难从结果中得出明确的结论；然而，它们可能表明布加替尼在 ALK-p、未使用 ALK 抑制剂的晚期 NSCLC 伴 CNS 转移中优于艾乐替尼。我们的 ITC 确实有一些限制。首先，艾乐替尼的两个研究（ALEX 和 J-ALEX）之间的艾乐替尼剂量不同。但是ALEX和J-ALEX的目标种族不同；ALEX 是一项国际合作研究，而 J-ALEX 是一项对日本患者的调查。美国FDA批准的国际剂量与日本批准的剂量因种族差异而有所不同。我们的分析表明，选择的艾乐替尼剂量适用于两项研究中的不同人群。因此，我们在执行 ITC 时考虑了这些种族差异。
其次，我们的 ITC 比较了布加替尼和艾乐替尼对所有 ALK-p NSCLC 患者的安全性特征，但未对伴有 CNS 转移的 ALK-p NSCLC 病例进行比较，因为没有该亚组的数据。然而，布加替尼和艾乐替尼在 CNS 转移患者中的比较不仅需要研究疗效，还需要研究安全性。因此，在伴有 CNS 转移的 ALK-p NSCLC 患者中评估布加替尼的安全性将是临床研究的一个重要课题。第三，我们的研究表明布加替尼在 CNS 转移患者中比艾乐替尼更有效。然而，荟萃分析比较了布加替尼和艾乐替尼在包括 CNS 转移在内的所有可评估病变中的疗效。因此，即使要评估的目标病变仅限于 CNS 转移病变，也需要进一步验证以确定我们的结果是否有效。
最后，这种间接比较的方法将RCTs的结果与研究之间具有一定异质性（虽然本研究未发现显着异质性）结合起来进行药物比较。然而，鉴于研究之间的异质性和潜在差异，这种方法仍然是一种替代方法。为了收集更可靠的证据，未来需要在 ALK-p、未使用 ALK 抑制剂的晚期 NSCLC 患者中直接比较布加替尼和艾乐替尼的大型 RCT。更多详情可咨询下方微信。
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