尼达尼布(Nintedanib)临床药代动力学

　　特发性肺纤维化 (IPF) 是常见的特发性间质性肺炎，预后不良，估计 5 年生存率约为 20%。进行性和不可逆的肺功能损伤会导致慢性呼吸功能不全，生活质量严重受损。在过去的 20 年中，由于对疾病发病机制和病理生物学的了解不断加深，IPF 的新型治疗方法得到了开发。在 IPF 中，受损功能失调的肺泡上皮细胞促进成纤维细胞募集和增殖，导致肺组织瘢痕形成。最近，吡非尼酮和尼达尼布（Nintedanib）已被批准用于治疗 IPF，已显示出减缓功能衰退和疾病进展的功效。本文重点介绍支持使用尼达尼布（一种有效的小分子酪氨酸激酶抑制剂）治疗 IPF 的药理学特征和临床证据。

　　尼达尼布（Nintedanib）的临床药代动力学已在健康志愿者和癌症或 IPF 患者中进行了多项 I 期和 II 期临床试验作为单一疗法和联合用药的研究与其他代理。口服后，尼达尼布被迅速吸收。1-3小时后，最大血浆浓度（C ^最大值）得以实现。尼达尼布的平均终末半衰期为 13-28 小时。尼达尼布的总体药物暴露（血浆浓度-时间曲线下面积 [AUC]）显示剂量成比例增加。在至少 6 个月的治疗期内，未观察到暴露量减少。继多个每日两次尼达尼布的给药，观察到只有尼达尼布曝光的轻微堆积，与根据基于AUC 0-12小时，1.33 1.66平均累积比Ç最大值。IPF 标准剂量 150 mg 每天两次，稳态时的平均Cmax在 35–40 ng/mL 范围内，约为 64–74 nmol/L (FW = 539.62 g/mol)。尼达尼布参数的患者间变异性为中到高。末期尼达尼布的表观分布容积较高，表明药物的组织分布较高，全身清除率较高。尼达尼布消除的主要途径是通过代谢，代谢物通过胆道系统排泄到粪便中。尼达尼布的尿排泄是轻微的。已在健康志愿者中探索了尼达尼布的代谢。尼达尼布在甲酯部分裂解，产生羧酸盐，然后与葡萄糖醛酸结合，并在进一步的步骤中与 1-O-酰基葡糖苷酸。因此，尼达尼布的代谢主要不依赖CYP450酶。

　　尼达尼布是一种有效的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，靶向血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)α 和 β（IC50[半数最大抑制浓度] = 59 和 65 nmol/L）；成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)-1、-2、-3 和 -4（IC50=69、37、108 和 610 nmol/L）；和血管内皮生长因子受体 (VEGFR)-1、-2 和 -3（IC50=34、21 和 13 nmol/L）。尼达尼布与这些受体的 ATP 结合袋竞争性结合，从而阻断细胞内信号传导。尼达尼布还抑制原癌基因酪氨酸蛋白激酶 Src (IC50=156 nmol/L)、淋巴细胞特异性酪氨酸蛋白激酶 Lck (IC50=16 nmol/L)、Lck/Yes 新型酪氨酸激酶 Lyn (IC50=195 nmol/L) 和 Fms 样酪氨酸激酶 3 Flt-3 (IC50=26 nmol/L)。已经描述了特定酪氨酸激酶可能影响 IPF 病理的不同功能。然而，尚未确定抑制特定激酶对 IPF 中尼达尼布活性的确切贡献。

　　已在三种动物模型中探索了尼达尼布的体内功效：博来霉素诱导的小鼠和大鼠肺纤维化和二氧化硅诱导的小鼠肺纤维化。药代动力学/药效学相关实验证实小鼠的有效剂量在 30-100 mg/kg 范围内。尼达尼布口服给药，每天一次，在博来霉素或二氧化硅刺激后直接开始的预防方案和肺纤维化改变开始后开始的治疗方案。总的来说，尼达尼布减少了动物模型中的肺部炎症和肺纤维化。探索的参数和抑制活性的程度在模型之间不同。小鼠每日 30-100 mg/kg 尼达尼布和大鼠 10-50 mg/kg 的每日剂量在给药 10-30 天时有效且可耐受。总之，尼达尼布减少了肺部炎症，表现为支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞计数减少，在肺组织中检测到白细胞介素-1β、趋化因子（CXC 基序）配体 1/角质形成细胞趋化剂；肺组织中髓样树突细胞的百分比降低；苏木精和伊红染色的肺显微照片的半定量组织学分析。此外，通过肺组织中 TIMP-1 和总胶原水平降低、肺的半定量组织学分析和纤维化相关标记基因（TGF-β1；原胶原 I）的 mRNA 表达降低，尼达尼布减少了肺纤维化。

　　最近，尼达尼布（Nintedanib）已被证明可以减少血管结构完整性缺失的程度，并减少博莱霉素诱导的纤维化小鼠肺血管重塑中血管密度的增加和扩大的血管直径；然而，这种抗血管生成功效是否会增加其在 IPF 中的抗纤维化活性仍有待阐明。尼达尼布也可能对肺循环产生急性血管舒张活性。尼达尼布对内皮素-1 预收缩肺血管的影响最近在精确切割的肺切片和小鼠分离的灌注肺中进行了探索。尼达尼布显着放松了肺动脉床。这是否适用于人类肺血管仍然未知。

　　尽管大量临床前证据表明尼达尼布（Nintedanib）具有抗纤维化、抗炎和抗血管生成活性，但尚无法将尼达尼布对单一激酶的特异性抑制映射到精确的功能结果。

　　在过去十年中，对 IPF 潜在发病机制的认识不断增加，为这种致命疾病提供了新的治疗方法。尼达尼布（Nintedanib）是一种有效的酪氨酸激酶抑制剂，具有独特的特异性，靶向与 IPF 患者肺部纤维化变化有关的生长因子。尼达尼布在减缓疾病进展方面的临床疗效已在三项临床试验中得到证实，导致该药物被批准用于治疗 IPF，而与肺功能损害的程度无关。微信扫描下方二维码了解更多：