爱博新/哌柏西利治疗功效的生物标志物

　　CDK4/6 抑制显着提高了晚期雌激素受体阳性乳腺癌女性的无进展生存期 (PFS)，尽管没有预测性生物标志物。循环肿瘤 DNA (ctDNA) 水平的早期变化可能提供早期反应预测，但肿瘤异质性的影响尚不清楚。在这里，我们使用 CDK4/6 抑制剂爱博新/哌柏西利和氟维司群随机 III 期 PALOMA-3 研究患者的血浆样本用于晚期乳腺癌女性，并表明15 天治疗后PIK3CActDNA 水平的相对变化强烈预测哌柏西利和氟维司群的 PFS （风险比 3.94，对数秩p = 0.0013）。通过先前的激素治疗选择的ESR1突变通常是亚克隆的，ESR1ctDNA 动力学提供有限的临床结果预测。这些结果表明，早期 ctDNA 动力学可能为 CDK4/6 抑制剂提供强大的生物标志物，早期 ctDNA 动力学表明肿瘤亚克隆对治疗的不同反应。

　　在这项评估纵向 ctDNA 评估在 PALOMA-3 研究中的预测作用的分析中，我们表明具有主干PIK3CA突变的早期循环肿瘤 DNA 动力学预测晚期激素受体阳性乳腺癌对爱博新/哌柏西利的敏感性。ESR1突变的早期动态，通常是亚克隆的，不能预测敏感性，或者充其量没有像PIK3CA突变的动态那样强烈地预测。进化的ESR1根据早期循环肿瘤 DNA 动力学评估，突变克隆显示哌柏西利和氟维司群的组合以及单独使用氟维司群的丰度初始显着下降，但这与单独使用氟维司群相对于野生型患者的 PFS 的长期改善无关。输入ESR1。与PIK3CA突变相比，ESR1突变在治疗结束时更常无法检测到，并且ESR1 的早期克隆选择治疗 15 天后可以检测到突变，预测进展时的克隆结构。结合这些观察结果，提出了一种潜在的策略，可以通过早期评估来自主干和亚克隆突变的 ctDNA 来解决肿瘤内遗传异质性的影响，从而提供更早的结果指示并快速识别不会决定长期结果的亚克隆。这些数据还强调了在早期 ctDNA 动力学和临床终点之间进行外推时，了解 ctDNA 基因改变的克隆状态和功能意义的重要性。

　　先前的研究一直无法确定在 ER 阳性乳腺癌中对爱博新/哌柏西利敏感的基于肿瘤的生物标志物。无论PIK3CA也不ESR1基线突变状态被发现预测结果对哌柏西利和氟维司群在PALOMA-3试验的以前的分析。在哌柏西利和来曲唑治疗一线晚期激素受体阳性乳腺癌的 PALOMA-1/TRIO-18 试验中，前瞻性地评估了CCND1 的扩增、基因编码细胞周期蛋白 D1 和 p16 的缺失，但两种标准均未确定更好的反应者亚组。功能性视网膜母细胞瘤蛋白（Rb，由RB1基因）是对体外 CDK4/6 抑制反应的必要条件，但这在临床上尚未得到证实，部分原因可能是RB1畸变在 ER 阳性乳腺癌中很少见。ctDNA 动力学的早期治疗评估代表了第一个预测对哌柏西利反应的生物标志物。我们在此的结果表明，在哌柏西利和氟维司群治疗晚期激素受体阳性乳腺癌的情况下，ctDNA 的早期抑制比肿瘤大小的变化更早地预测长期结果，当在血浆中追踪PIK3CA等躯干突变时。

　　我们的数据表明，早期 ctDNA 变化可能预示着爱博新/哌柏西利等细胞抑制疗法。由于未能转变细胞周期的 S 和 M 期，癌细胞主要经历凋亡。我们的数据表明，在爱博新/哌柏西利上细胞周期阻滞不完全的癌症在治疗时继续增殖，经历细胞凋亡和/或坏死，循环中肿瘤 DNA 不断释放。相比之下，具有更完整的 G0/G1 细胞周期停滞至哌柏西利的癌症不再经历细胞死亡，并且更完全地抑制了 ctDNA。因此，通过 CDK4/6 抑制剂组合确保细胞周期完全停滞是通过治疗维持长期疾病控制的关键。微信扫描下方二维码了解更多：