来那替尼(neratinib)加卡培他滨对CNS转移患者的疗效

　　众所周知，与没有中枢神经系统受累的患者相比，乳腺癌脑转移 (BCBM) 患者的生活质量更差、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 更短。确定治疗方案以改善这种预后不良的患者亚群的结果仍然是乳腺癌中一个相当大的未满足需求。

　　在过去十年中，少数 I 期和 II 期试验的结果已经报告了用于 HER2 阳性活动性 BCBM 患者的口服生物可利用靶向治疗方案，包括拉帕替尼、阿法替尼、来那替尼（neratinib）和依维莫司。在这些试验中研究的研究药物的选择不仅基于对 HER2 阳性疾病疗效的临床前和临床证据，而且还基于穿透血脑屏障的能力。其中两项研究是随机试验，一项是关于在英国通过拉帕替尼扩大使用计划治疗的患者的报告，其余的是非随机的单臂试验。除了 LANDSCAPE 试验外，在该试验中，如果患者接受过全脑放疗或立体定向放射外科手术，则预先治疗较少，并且被排除在外，总的来说，这些研究表明 CNS 客观反应率 (ORR) 低于 40 % 和不超过 6 个月的中位 PFS。尽管它们的早期承诺，这些方案都没有表现出开创性的疗效结果，并且都与至少一定程度的中度至重度毒性有关。

　　Freedman 等人报道的两队列 II 期转化乳腺癌研究联盟 (TBCRC) 022 研究在这篇社论随附的文章中，可以说证明了迄今为止对 HER2 阳性 BCBM 患者报告的一些最值得注意的疗效结果。在他们的研究中，来那替尼（neratinib）加卡培他滨的组合在未接受拉帕替尼和卡培他滨治疗的患者（队列 A）中表现出 49%（37 名中的 18 名）和 33% 的小组患者（n = 12）的 CNS 客观缓解率) 之前接触过拉帕替尼的人（队列 B）。这些结果尤其令人印象深刻，因为 92% 的患者在接受局部治疗（放疗、手术或其组合）后大脑中出现了进展性疾病，尽管只有三分之一的患者在接受过一种以上的化疗之前转移性环境中，只有 27% 的患者曾接受过 ado-trastuzumab emtansine。重要的，临床获益不是短暂的，大多数患者开始至少六个周期的治疗就证明了这一点。与大型辅助 ExteNET 研究相比，在该试验中，根据激素受体状态，来那替尼（neratinib）的活性似乎没有任何差异。尽管本研究的主要目的是评估该方案在 CNS 中的活性，但队列 A 中 29 名患者中的 4 名和 B 队列中 7 名患有颅外可测量疾病的患者中的 3 名在 CNS 之外实现了客观反应。

　　尽管 TBCRC 022 的数据可以说是迄今为止 HER2 阳性 BCBM 中最有希望的数据之一，但使用来那替尼（neratinib）加卡培他滨代替标准的一线或二线全身治疗的决定尚未得到 III 期证据的支持。考虑到 CLEOPATRA 试验中该方案显示的显着 PFS 和 OS 益处，当前的 ASCO 临床实践指南建议患者接受曲妥珠单抗加帕妥珠单抗和紫杉烷 (THP) 的一线治疗。此外，针对 HER2 阳性 BCBM 患者的 ASCO 指南建议根据 HER2 阳性乳腺癌的算法选择全身治疗，而不是根据是否存在脑转移来选择治疗方案。假设有活动性、未经治疗的脑转移患者被排除在 CLEOPATRA 之外，与 THP 方案相关的中位 OS 接近 5 年，这是迄今为止在 HER2 阳性晚期疾病的 III 期试验中报告的最长的，因此使该方案成为美国的黄金标准。头对头研究比较了拉帕替尼和曲妥珠单抗，希望拉帕替尼能够减少 CNS 转移，结果表明酪氨酸激酶抑制剂的结果较差。比较紫杉烷加拉帕替尼或曲妥珠单抗的一线 MA.31 研究表明，与基于拉帕替尼的治疗相关的 PFS 较差，III 期 CEREBEL 试验表明，与曲妥珠单抗加卡培他滨相比，拉帕替尼加卡培他滨的 PFS 和 OS 更差，中枢神经系统转移率与第一个复发部位相似。尽管 NEfERT-T 研究表明，来那替尼（neratinib）联合紫杉醇的一线治疗与 CNS 进展事件发生率降低相关，但与曲妥珠单抗联合紫杉醇相比，该方案未能证明具有优越的 PFS，因此不能推荐替代标准的第一线THP方案。

　　尽管需要谨慎管理不良反应，但 TBCRC 022 研究的疗效数据提供的证据表明，来那替尼（neratinib）加卡培他滨可以对我们的 CNS 转移患者产生有意义的反应，并希望这种方案即使在软脑膜疾病和早期即使在拉帕替尼预处理的疾病中也有活性的指示。尽管这些 II 期数据并没有解决许多关键的悬而未决的问题，但它们确实提供了一线希望，即我们离成功控制一种可怕的疾病越来越近了。微信扫描下方二维码了解更多：