阿昔替尼/阿西替尼治疗无法治愈的腺样囊性癌

　　复发性/转移性腺样囊性癌 (ACC) 是一种无法治愈的疾病，没有标准治疗方法。大多数 ACC 表达致癌转录因子 MYB（也称为 c-myb），通常在MYB基因重排的背景下。这项酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 阿西替尼/阿昔替尼的 II 期试验检验了 MYB 激活的靶向通路对 ACC 具有治疗效果的假设。

　　患者和方法

　　这是一项极小极大的两阶段 II 期试验，招募了任何原发部位无法治愈的 ACC 患者。需要进行性或有症状的疾病。患者接受阿昔替尼 5 mg 口服，每日两次；允许剂量递增。主要终点是最佳总体反应 (BOR)。进行了一项探索性分析，将生物标志物与药物益处相关联，包括对 11 名患者进行下一代测序 (NGS)。

　　结果

　　登记了 33 名患者并对其反应进行了评估。15 名患者的阿西替尼/阿昔替尼剂量增加。22 例（66.7%）实现了肿瘤缩小；3 (9.1%) 已确认部分反应。25 名 (75.8%) 患者病情稳定，其中 10 名患者病情稳定超过 6 个月。中位无进展生存期 (PFS) 为 5.7 个月（范围 0.92-21.8 个月）。3 级阿西替尼相关毒性包括高血压、口腔疼痛和疲劳。注意到MYB/NFIB重排具有更高的 PFS 趋势，尽管这没有统计学意义。NGS 揭示了三个具有 4q12 扩增的肿瘤，产生了增加的阿西替尼靶向基因PDGFR/KDR/KIT 的拷贝.两名 4q12 扩增患者病情稳定超过 6 个月，其中一名患者肿瘤显着减少，研究中最长的 PFS（21.8 个月）。

　　结论

　　尽管未达到主要终点，但阿西替尼/阿昔替尼表现出临床活性，并且在纳入试验前大多数疾病进展的患者已实现肿瘤缩小。对 MYB 生物标志物和基因组分析的分析表明，4q12 扩增的 ACC 是受益于 TKI 治疗的疾病子集的假设。

　　确定与获益相关的临床和分子标志物是提高阿西替尼/阿昔替尼对 ACC 的临床效用的一种策略。这一研究概念的部分原因是 MYB 是一种中枢致癌驱动因子，可激活阿西替尼靶向的许多信号通路。然而，未发现临床结果与 IHC 的 MYB 表达之间存在关联。我们确实观察到MYB+/NFIB+患者的mPFS比具有其他 FISH 模式（MYB+/NFIB-、MYB-/NFIB+和MYB-/NFIB-）的肿瘤患者更长)，尽管其机制基础尚不清楚，且差异无统计学意义。最近，两组发表的观察结果表明，超过三分之一的 t(6;9) 阴性或 MYB 阴性 ACC 含有 t(8;9) 重排，导致另一个 MYB 家族基因MYBL1 的高表达，产生一个基因表达签名类似于在观察到的MYB融合瘤。单独的MYB状态可能不足以描述有意义的临床亚组。

　　11 例 NGS 鉴定出 3 例 4q12 扩增，导致阿西替尼/阿昔替尼靶标PDGFRA/KDR/KIT 的基因拷贝数增加。这种 4q12 扩增子已在胶质母细胞瘤、恶性外周神经鞘瘤和非小细胞肺癌中得到描述，临床前证据表明它与 TKI 易感性有关。两名 4q12 扩增患者的阿西替尼确实产生了超过 6 个月的肿瘤消退和 SD。虽然在使用阿昔替尼后的样本中检测到患者 4 的双倍拷贝数增加，但患者 5 实现的令人印象深刻的肿瘤消退和 PFS（21.8 个月）（拷贝数增加 14 倍）表明假设，在这两种情况下， 4q12 扩增表示对 PDGFRA/KDR/KIT 信号传导的致癌依赖性和对阿西替尼的敏感性。原发性 ACC 病例的基因组分析显示，这种扩增仅存在于所分析的 55 个（1.8%）肿瘤中的 1 个，增加了在 11 例 (27.3%) 病例中观察到它的可能性是对更晚期疾病的丰富。理想情况下，未来的试验将丰富 4q12 扩增的患者，以进一步评估 TKI 对该 ACC 亚群的疗效，并解决扩增程度如何与药物获益相关。值得强调的是，我们的研究表明，4q12 扩增的存在不是阿西替尼/阿昔替尼获益的必要条件，因为在没有这种改变的患者中实现了持久的肿瘤消退。此外，这里的基因组分析仅限于少数患者，需要全面调查使用分析来确定阿西替尼/阿昔替尼在 ACC 患者中获益的预测因子的效用。

　　总之，阿西替尼/阿昔替尼具有抗 ACC 的活性，可在大多数具有临床挑战性的复发/转移性疾病人群中实现肿瘤减少。生物标志物和基因组分析为一小群无法治愈的 ACC 提供了对生物学景观的独特见解。仍然需要更全面地将分子分析纳入 ACC 研究，以告知如何有效开发新的治疗方法。微信扫描下方二维码了解更多：