初始疾病进展后继续克唑替尼(Crizotinib)治疗的临床获益

　　尽管大多数从克唑替尼（Crizotinib）治疗中获益的ALK阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者最终发展为疾病进展 (PD)，但在这些患者中，在初始 PD (CBPD) 后继续使用克唑替尼可能是有益的。在本研究中，我们调查了中国晚期ALK阳性 NSCLC患者是否从 CBPD 中获益，以及是否有任何因素可以预测更长的初始无进展生存时间 (PFS2)。

　　材料和方法：

　　回顾性分析了 33 名使用克唑替尼实现疾病控制的 ALK 阳性 NSCLC 患者的数据。在调整潜在混杂因素后，评估了继续克唑替尼治疗对患者 PFS2 时间的影响。

　　结果：

　　初始克唑替尼治疗后，33 名患者的客观缓解率 (ORR) 和中位 PFS 时间 (PFS1) 分别为 63.6% 和 8.6 个月。在记录 PD 后继续使用克唑替尼治疗，所有 33 名患者的中位 PFS2 为 16 周，而在 CNS 进展但全身性疾病控制的患者中，PFS2 中位数为 30 周。与未接受局部治疗的患者相比，在疾病进展后接受局部治疗的患者 PFS2 显着延长（P= 0.039）。多变量 Cox 回归分析表明，初始克唑替尼治疗和局部治疗的 PFS1 是 PFS2 的独立预测因子。

　　该研究进一步证明了继续克唑替尼（Crizotinib）治疗对中国进展性 ALK 阳性 NSCLC 患者的益处。PFS1 更长的患者和接受局部脑部治疗的患者将有更长的持续克唑替尼时间。

　　在这项对 33 名接受 RECIST 定义的疾病进展后继续接受克唑替尼（Crizotinib）治疗的患者的研究中，ORR 和初始 PFS 时间（PFS1）与克唑替尼单药治疗 ALK 阳性肺癌患者的 1-3 期临床试验报告的结果一致。然而，尽管它对这些患者有效，但最终会发生疾病进展。特别是对于基因改变的患者，目前临床实践中常规使用继续初始 TKI 治疗。在我们的研究中，继续克唑替尼治疗实现了 16 周的中位初始 PFS 时间 (PFS2)。由于多变量分析显示 PFS1 时间和局部治疗是 PFS2 时间的独立预测因子，PFS1 较长的患者和因疾病进展而接受局部治疗的患者可能在不改变全身治疗的情况下继续克唑替尼治疗的时间更长。这一发现与之前对 120 名 ALK 阳性 NSCLC 患者进行的回顾性分析的结果一致，该分析报告称，克唑替尼治疗在疾病进展后持续中位时间为 19.4 周后的生存获益。

　　CNS 进展通常是 ALK 阳性 NSCLC 患者对克唑替尼（Crizotinib）获得性耐药的第一个指征。克唑替尼相对较差的中枢神经系统渗透被认为是中枢神经系统治疗失败的潜在机制，因为克唑替尼的脑脊液与血浆比率较低 (0.0026)，因此尽管全身性疾病得到控制，但仍常见脑转移。在我们的研究中，20 名患者 (60.6%) 在初始克唑替尼治疗期间出现脑进展（其中 15 名仅出现孤立的 CNS 进展），并且在克唑替尼治疗前呈 BM 阳性的患者中 CNS 进展的频率远高于之前接受过 BM 的患者-阴性（分别为86.6%和38.8%）。来自 PROFILE 1005 和 1007 研究的数据汇总分析报告了类似的值。几项检查克唑替尼治疗期间 CNS 进展的研究建议在放疗后恢复 TKI 治疗 。我们研究中的 14 名患者在克唑替尼治疗之前或期间接受了局部脑部治疗，中位 PFS2 时间在 CNS 进展 ± CNS 进展的患者中为 3 个月，而在仅 CNS 进展的患者中为 8 个月。由于放疗可以迅速控制脑肿瘤并改善中枢神经系统症状，而对于非小细胞肺癌患者的脑转移往往终止化疗药物，继续克唑替尼和局部治疗可能有助于克唑替尼治疗期间中枢神经系统进展患者的疾病控制。

　　对克唑替尼（Crizotinib）治疗的获得性耐药机制是异质的。几种机制已经报道，其中包括生成次级抗性突变的，ALK基因的扩增，以及其他旁路信号传导途径，这表明，治疗后疾病进展是复杂的。致癌基因的变化导致对克唑替尼的敏感性改变，并可能导致对第二代 ALK 抑制剂（如色瑞替尼）的敏感性改变。虽然继续 TKI 治疗仍能控制现有的敏感肿瘤细胞，但在停止 TKI 治疗的患者中可以观察到疾病复发。最近，NCCN推荐用于第二代ALK抑制剂，ceritinib和alectinib治疗患者的克唑替尼获得性耐药，但这些药剂还没有可用于在中国使用。我们的研究提供了一种可行的策略，即疾病进展后继续使用克唑替尼。

　　在最后一次随访之日，我们有 17 名继续接受克唑替尼（Crizotinib）治疗的患者没有出现第二次疾病进展，总生存期无法确定。继续使用克唑替尼对 OS 的影响是无限的，因此延迟化疗带来的临床益处可以避免更多的副作用并缓解其他全身治疗，尤其是下一代 ALK 抑制剂的财务压力。

　　总之，这项源自中国真实世界临床经验的研究为晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者疾病进展后继续克唑替尼（Crizotinib）治疗的疗效提供了额外的证据。我们研究的主要局限性，即研究的患者数量较少，并强调需要进一步研究以研究疾病进展的机制和第二次疾病进展后给予的治疗效果。微信扫描下方二维码了解更多：