达克替尼(dacomitinib)可显着抑制头颈癌的生长

　　异常的表皮生长因子 (EGF) 信号传导与人类头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的肿瘤生长有关，并且是靶向治疗的主要焦点。西妥昔单抗是一种针对 EGFR 的单克隆抗体，在延长生存期方面取得了成功，但在临床环境中的肿瘤缩小反应率只有 10%。本研究的目的是比较达克替尼（dacomitinib），一种不可逆地阻断多种 HER 家族受体（HER-1 (EGFR)、HER-2 和 HER-4 酪氨酸激酶）与西妥昔单抗，目前 FDA 批准的用于 HNSCC 的抗 EGFR 药物和厄洛替尼，一种 EGFR 特异性小分子酪氨酸激酶抑制剂。达克替尼、厄洛替尼和西妥昔单抗在一组 27 个 HNSCC 细胞系中进行了测试。用 100 ug/ml 西妥昔单抗或 1 uM 厄洛替尼处理在 7/27 细胞系中抑制至少 50% 的生长，而用 1 uM 达克替尼处理在 17/27 细胞系中具有相似的生长抑制。使用蛋白质印迹、细胞周期和细胞凋亡分析进一步检查代表对达克替尼三种敏感性水平的细胞系。在所有十个测试品系中，用 100 nM 达克替尼治疗比用 100 ug/ml 西妥昔单抗治疗更有效地降低了 EGFR 活性和下游 AKT 和 ERK 通路。尽管这两种化合物在相似的水平上诱导细胞凋亡，但达克替尼引起更大的 G0/G1 期阻滞。对 EGFR 阻断剂的敏感性与 EGFR 和 ERK 水平相关，与常见的致癌突变和拷贝数变异无关。磷酸化和总 EGFR 和 ERK 水平与对西妥昔单抗和达克替尼的敏感性相关。在所选的十个品系中，精敏组中的四个品系中的三个具有最高水平的磷酸化和总 EGFR 和 ERK，而三个抗性品系的总体水平最低。pAKT 和 tAKT 均与敏感性无关。

　　不可逆泛的ErbB抑制剂达克替尼（dacomitinib）目前处于用于治疗患有肺癌的治疗III期临床试验，并表现出在治疗这种恶性肿瘤有前途的活性。我们试图比较达克替尼与西妥昔单抗（一种 EGFR 抑制剂，目前是 FDA 批准的唯一一种用于 HNSCC 治疗的靶向疗法）和厄洛替尼（一种尚未获得 FDA 批准用于 HNSCC 的小分子 EGFR 抑制剂）的效果。我们提供的证据表明，使用泛 HER 抑制剂（例如达克替尼）进行治疗比使用 EGFR 特异性抑制剂西妥昔单抗和厄洛替尼更有效。

　　我们的数据证明了达克替尼（dacomitinib）在体外抑制 HNSCC 细胞系生长的有效性。我们的数据显示，西妥昔单抗表现出显着生长抑制的细胞系也表现出达克替尼的显着生长抑制，这至少证明了达克替尼与西妥昔单抗相比没有劣势。临床感兴趣的是 3/27 细胞系，即该小组的 11%，在使用西妥昔单抗时经历了超过 90% 的生长抑制，这让人想起在接受西妥昔单抗治疗的患者中观察到的 10% 反应率的临床观察。这三种细胞系对达克替尼也非常敏感，IC50 g 值小于 10 nM。如果这一临床前观察在临床上成立，我们将预测那些对西妥昔单抗有反应的患者也会对达克替尼有反应。在 HNSCC 患者中测试口服达克替尼将补充已经市售的静脉内抗体西妥昔单抗，因为它提供了作为替代或可能补充治疗的潜力。口服药剂将消除患者接受频繁静脉内治疗的需要、对进行治疗的合适设施的需要、固有的经济资源以及静脉内抗体治疗中固有的严重副作用，例如输液反应。下一步将是评估达克替尼（dacomitinib）在 HNSCC 动物模型中的有效性。口服药剂将消除患者接受频繁静脉内治疗的需要、对进行治疗的合适设施的需要、固有的经济资源以及静脉内抗体治疗中固有的严重副作用，例如输液反应。下一步将是评估达克替尼在 HNSCC 动物模型中的有效性。口服药剂将消除患者接受频繁静脉内治疗的需要、对进行治疗的合适设施的需要、固有的经济资源以及静脉内抗体治疗中固有的严重副作用，例如输液反应。下一步将是评估达克替尼在 HNSCC 动物模型中的有效性。

　　我们的数据还表明，使用 Pan Her TKI（达克替尼）改善对 EGFR 抑制的反应不仅仅与达克替尼是一种小分子抑制剂而西妥昔单抗是一种抗体这一事实有关。小分子抑制剂和抗体之间存在真正的药理学差异。抗体 (～150 kDa) 比小分子抑制剂 (50 kDa) 大得多。例如，在脑癌中，抗体无法有效穿过血脑屏障，因此要在脑癌患者中使用这种疗法，必须考虑鞘内或肿瘤内给药等技术。小分子抑制剂口服给药，半衰期往往比抗体短得多。更重要的是，抗体和小分子抑制剂通常针对蛋白质的不同部分。西妥昔单抗与 EGFR 胞外域的配体结合域结合，而小分子抑制剂吉非替尼和厄洛替尼通过充当 ATP 类似物并与催化域内的 ATP 结合竞争来特异性抑制 EGFR 磷酸化。即使我们测试了 EGFR 特异性小分子 TKI（厄洛替尼），响应细胞系的数量也没有增加。仍然只有 25% 的小组被认为对 EGFR 抑制有反应。此外，用厄洛替尼和达克替尼测试的所有细胞系都对达克替尼表现出更高的敏感性，这进一步证明了 pan her 抑制剂可能比使用 EGFR 特异性治疗有所改善。需要进行进一步的体内比较以评估毒性和特异性。

　　这项临床前研究的目的是研究达克替尼（dacomitinib）对 HNSCC 细胞生长的影响，并将该化合物与目前用于 HNSCC 临床治疗的分子疗法西妥昔单抗进行比较。分析当前研究的数据以及研究化合物在当前试验中的有希望的活性，有强有力的证据可以考虑评估达克替尼治疗 HNSCC 患者。

　　此外，来自这项研究的数据提供了证据，证明我们的头颈细胞系面板是一个合理的研究模型，可以在头颈癌中进行临床前研究。我们希望这些临床前数据将提供信息基础，将转化为有意义的临床价值，例如改善对 EGF 定向治疗的反应和更好地管理 HNSCC。微信扫描下方二维码了解更多：