索拉非尼(sorafenib)敏感性的预测生物标志物

　　索拉非尼（sorafenib）是晚期肝细胞癌（HCC）的一线治疗药物。然而，缺乏经过验证的生物标志物来预测索拉非尼的敏感性。在这项研究中，我们研究了 ACSL4（一种铁死亡的正激活酶）在索拉非尼诱导的细胞死亡和 HCC 患者预后中的作用。我们发现在一组 HCC 细胞系中，ACSL4 蛋白表达与索拉非尼的IC50值呈负相关（R = -0.952，P < 0.001)。通过特异性 siRNA/sgRNA 敲低 ACSL4 的表达显着减弱了索拉非尼诱导的 Huh7 细胞中的脂质过氧化和铁死亡，并且还挽救了索拉非尼诱导的体内异种移植肿瘤生长抑制。我们从以医院为基础的队列中选择了 29 名接受手术作为主要治疗并以索拉非尼作为术后辅助治疗的 HCC 患者。与肿瘤生长稳定或进展的患者相比，高比例（66.7%）对索拉非尼治疗有完全或部分反应（根据修订的 RECIST 指南）的 HCC 患者在预处理的 HCC 组织中具有更高的 ACSL4 表达（23.5%） ,磷 = 0.029)。由于 ACSL4 表达独立于索拉非尼治疗，它可以作为一种有用的预测生物标志物。总之，这项研究表明 ACSL4 对索拉非尼诱导的铁死亡至关重要，并且可用于预测 HCC 中索拉非尼的敏感性。该研究可能对HCC的精准治疗产生重要的转化影响。

　　本研究表明，ACSL4 蛋白表达可以在体外预测一组 HCC 细胞系中索拉非尼（sorafenib）的敏感性。更重要的是，HCC 临床组织标本中的高 ACSL4 蛋白表达与随后的索拉非尼治疗后患者的良好预后相关。通过遗传方法（使用特定 siRNA 或 CRISPR/Cas9 sgRNA 进行沉默/敲除）和药理学方法的 ACSL4 抑制可以挽救索拉非尼诱导的体外铁死亡细胞死亡和体内异种移植物生长抑制。

　　铁死亡的特征是铁依赖性脂质过氧化，这与细胞凋亡、坏死和其他类型的细胞死亡不同。然而，并非所有种类的脂质氧化物质都会导致铁死亡。基于定量氧化还原脂质组学方法，Kagan 及其同事发现只有氧化的花生四烯酸和肾上腺素 PE 对铁死亡的执行至关重要。另一项研究使用基于 CRISPR/Cas9 的基因筛选方法，并证明 ACSL4 是 PE 转化和铁死亡诱导的必需酶。此外，后一项研究发现 ACSL4 表达可以预测基底样乳腺癌细胞系中铁死亡的敏感性。我们目前的研究支持 ACSL4 表达作为体外不同 HCC 细胞系中铁死亡敏感性的预测生物标志物的有用性。ACSL4 的蛋白表达与索拉非尼 IC50呈负相关。然后通过 ACSL4 沉默/敲除实验证实了 ACSL4 表达对索拉非尼诱导的脂质过氧化和铁死亡的依赖性。ACSL4 敲除也挽救了索拉非尼诱导的异种移植肿瘤生长抑制。更重要的是，HCC 组织中的高 ACSL4 表达与索拉非尼治疗后相对较好的患者预后相关。在切除的肿瘤组织标本中具有高 ACSL4 表达的 HCC 患者在随后的索拉非尼治疗后具有良好的治疗效果，反之亦然。因此，ACSL4 表达可能至少部分地作为 HCC 铁死亡敏感性的良好候选预测生物标志物。ACSL4 表达的上调不仅限于 HCC。研究发现，ACSL4 在多种癌症中的表达增加，包括肝癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌，但在胃癌中降低。因此，有理由得出结论，索拉非尼治疗也可能在这些 ACSL4 表达上调的肿瘤中起作用。

　　索拉非尼（sorafenib）在 2007 年成为晚期 HCC 的治疗标准。尽管在过去十年中已经进行了大量研究来寻找潜在的生物标志物来预测索拉非尼治疗后索拉非尼的敏感性和 HCC 患者的存活率，但目前还没有经过验证的生物标志物。大多数研究是基于某些因素的变化。例如，在接受索拉非尼治疗的晚期 HCC 患者中，甲胎蛋白 (AFP) 表达的早期降低（超过 20%）与改善的结果相关，表明索拉非尼降低了肿瘤负荷。在索拉非尼（sorafenib）治疗的 HCC 患者中，发现副作用，特别是手足皮肤反应 (HFSR) 与延长生存期始终相关。这些因素可能会在索拉非尼治疗期间识别出良好的反应者，但它们在治疗前预测索拉非尼敏感性方面的用处有限。炎症反应可能反映了 HCC 肿瘤中的细胞死亡状态、微环境中的血管生成和肿瘤侵袭。已发现中性粒细胞与淋巴细胞的比率是接受索拉非尼治疗的 HCC 患者生存的独立危险因素。NLR中涉及的分子机制目前尚不清楚。此外，NLR 影响许多类型实体瘤的患者生存率，表明其在索拉非尼治疗中的非特异性作用。一些研究还报道了组织生物标志物，例如磷光体-ERK和 c-Met，但许多结果需要进一步验证。

　　总体而言，本研究证实了 ACSL4 在体外和体内索拉非尼（sorafenib）诱导的铁死亡中的关键作用。此外，切除的 HCC 组织中的预处理 ACSL4 表达可以预测 HCC 肿瘤对随后的索拉非尼辅助治疗的反应性。微信扫描下方二维码了解更多：