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莫洛匹韦(Molnupiravir)/莫诺拉韦在新冠中的效果特征良好

时间:2023-01-12 10:54 来源:康安途 作者:康安途医疗宋萍

  COVID-19 RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)复合物是在两项具有兼容结果的单独研究中合成生产的,以研究莫洛匹韦/莫诺拉韦诱导的COVID-19诱变的机制。该机制是在两步模型中设置的。第一步是使用原始RNA链合成新的RNA链。尽管RdRp酶显示更喜欢天然核苷酸来合成新链,但莫洛匹韦/莫诺拉韦核苷酸类似物(M)可以像C和碱基对一样与G起作用,或者像U和碱基对与A一样起作用。

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  莫洛匹韦(Molnupiravir)/莫诺拉韦在新冠中的效果特征良好

  这使得合成链与模糊核苷平滑扩展,特别是具有类似碱基对的双链RNA具有与天然碱基对的双链大致相同的稳定性。诱变模型的第二步是将含有莫洛匹韦/莫诺拉韦核苷酸类似物的RNA链用作RdRp酶的模板。由此产生的不正确核苷酸可能是以下三种可能性之一:1–如果GTP与M掺入,下一个传入核苷酸的掺入将被抑制。尽管如此,这种抑制可以通过NTP浓度的增加来克服,2-如果ATP与M结合,它通过G:M:A产生G到A的过渡突变,3-如果CTP与M结合,它通过C:G:M:A:U产生C到U的过渡突变。

  这解释了使用莫洛匹韦/莫诺拉韦作为抗病毒药物时存在更高频率的G到A和C到U过渡突变,从而阻碍了完整新病毒的复制。这种用于莫洛匹韦/莫诺拉韦诱导的冠状病毒RNA诱变机制的两步模型与建议的法匹拉韦诱变作用模式相似,但不是瑞德西韦的诱变作用模式,瑞德西韦在模型的第一步中通过损害RdRp进展来发挥作用。Sheahan等人支持这两种抗病毒药物之间战斗机制的差异,当他们发现错误率(no。突变/10,000个碱基)在使用瑞德西韦和未处理的病毒中是相同的,无论使用莫洛匹韦/莫诺拉韦时错误率是否以剂量依赖性方式显着增加。Wang等人发现,SARS-CoV-2的RdRp可以利用核苷二磷酸(NDP)作为RNA合成的底物,就好像它是三磷酸核苷(NTP)一样,具有相同的效率,这是SARS-CoV-2 RdRP的独特特征。此外,他们批准这一事实也适用于β-d-N4-羟基胞苷(NHC)二磷酸盐,称为MDP,它被RdRp用作底物,是莫洛匹韦/莫诺拉韦的另一种活性形式作为NHC三磷酸(MTP)。

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(责任编辑:康安途海外就医)
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