尼达尼布抑制TGF-巨噬细胞诱导的人肌成纤维细胞转分化

　　尼达尼布抑制TGF-巨噬细胞诱导的人肌成纤维细胞转分化，结膜下纤维化是青光眼滤过手术失败的主要原因。尽管MMC和5-FU等抗有丝分裂药物在术后极大地延长了bleb的寿命，但这些治疗策略与严重的术后并发症密切相关，包括bleb渗漏、黄斑减退和眼内炎。我们首次证明尼达尼布，一种酪氨酸激酶受体的细胞内抑制剂，可能作为一种潜在的治疗剂的结膜下纤维化。

　　我们采用原代培养的HTFs作为我们的体外细胞模型，该HTFs是从斜视或青光眼滤过手术的组织外植体中分离出来的。本研究证明尼达尼布通过抑制细胞增殖和迁移、肌成纤维细胞分化和3D胶原凝胶收缩，在HTFs中显示出强大的抗纤维化作用，所有这些都是纤维化和瘢痕形成过程中的基本事件。我们发现，这些作用的潜在机制是尼达尼布不仅靶向经典的Smad2/3信号级联，而且新发现的HTFs中TGF-mach1的非经典p38MAPK和ERK1/2通路。

　　尼达尼布是一种知名的广谱酪氨酸激酶抑制剂，可靶向多种组织细胞中的多种受体激酶，如PDGFR、VEGFR、FGFR和Src家族激酶。目前，尼达尼布广泛应用于IPF的治疗。关于IPF的两个反复III期临床试验的信息表明，接受尼达尼布治疗的患者与接受安慰剂治疗的相比，成功地减少了疾病进展和强迫肺活量的年下降率。尼达尼布抑制TGF-巨噬细胞诱导的人肌成纤维细胞转分化，除IPF外，最近的研究表明尼达尼布可用于靶向非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌的肿瘤生长、转移和血管生成。尼达尼布在疾病治疗中的广泛应用并不令人惊讶，因为它的靶点涉及许多关键的细胞功能。考虑到尼达尼布的靶点，如PDGFR和FGFR，也参与了眼内纤维化的发病机制，上述疾病中的这些发现可能对结膜下纤维化有直接的影响。事实上，目前的研究提供了新的证据，表明尼达尼布在HTFs中具有重要的抗纤维化作用，这表明它可能被开发为治疗眼内纤维化的替代药物。我们的结果为进一步应用尼达尼布治疗结膜下纤维化的临床试验提供了实验基础。由于尼达尼布靶点的广谱性，人们对该药物在眼部应用的安全性和耐受性感到担忧。然而，最近来自IPF临床试验的证据表明，每日两次口服150毫克尼达尼布耐受性良好，最常见的副作用是腹泻，这导致不到5%的患者终止使用研究药物。然而，对其眼部应用还需要进一步的研究。

　　TGF-TGF-1的传统信号通路是通过Smad2/3调控靶基因转录。除了经典途径外，越来越多的证据表明，TGF-TGF-TGF也可以刺激MAPK信号级联反应的激活，如p38MAPK、ERK1/2和c-Jun-N-terminalkinase(JNK)。最近的研究表明，经典信号激酶和非经典信号激酶都参与了TGF-TGF诱导的多种细胞过程，如成纤维细胞和其他细胞类型的细胞增殖、迁移和转分化。值得注意的是，这两种信号通路之间存在着复杂的相互作用。它们可能协同工作或相互抵消，这取决于特定的细胞环境。例如，ERK1/2和应激激活蛋白激酶(SAPK)/JNK的激活可以在不同的细胞环境中抑制或增强Smad2的磷酸化、核易位和转录活性。此外,激活全身的TGF-βERK1/2信号可以诱导TGF-β表达,从而放大了TGF-β响应。因此，我们认为，这两种通路直接激活之间的平衡通常决定了细胞对TGF-的反应。在我们的研究中，为了揭示尼达尼布抑制作用的分子机制，我们检测了尼达尼布治疗后TFG-271的经典和非经典信号通路的激活状态。我们观察到TGF-map1可触发Smad2/3、p38MAPK和ERK1/2的磷酸化，而SB203580抑制p38MAPK可导致HTF失活，这与之前的研究一致。此外，尼达尼布治疗可抑制HTFs中Smad2/3、p38MAPK和ERK1/2的磷酸化，提示尼达尼布通过TFG-cad1的经典和非经典信号通路抑制HTF的激活。值得注意的是，尼达尼布的作用可以与SB203580相媲美，这说明对这三种信号通路的抑制没有叠加效应。此外，用SB203580预孵养可显着减弱TGF-TGF-TGF-细胞诱导的Smad2/3和ERK1/2的激活。我们推测p38MAPK可能是HTFs中Smad2/3和ERK1/2的上游信号激酶。因此，抑制p38MAPK就足以产生类似于所有其他信号的效果。

　　综上所述，我们证明尼达尼布可以通过TGF-cad1有效地阻止HTF肌成纤维细胞分化，尼达尼布抑制TGF-巨噬细胞诱导的人肌成纤维细胞转分化。我们的研究提示尼达尼布可能作为一种潜在的干预剂用于小梁切除术滤过泡的纤维化。服用尼达尼布要多少钱一个月？可以咨询康安途。详情请扫码咨询：