上皮性卵巢癌 (EOC) 是全球最致命的妇科恶性肿瘤。EOC 细胞的化疗耐药性和腹膜播散的发展是存活率低的主要原因。靶向促进治疗抵抗和转移性传播的信号转导途径是成功治疗的关键。ErbB 受体家族的成员在 EOC 中过度表达，并在化学抗性和侵袭性中起关键作用。尽管如此，单靶向 ErbB 抑制剂在化学抗性 EOC 中的活性有限。在本报告中，我们展示了达克替尼/达可替尼，一种泛 ErbB 受体抑制剂，在抗治疗的 EOC 细胞中降低了生长、克隆形成潜力、失巢凋亡抗性并诱导了凋亡细胞死亡。达克替尼抑制 PLK1-FOXM1 信号通路及其下游靶点 Aurora 激酶 B 和存活蛋白。此外，达克替尼减弱了 EOC 细胞的迁移和侵袭，并降低了上皮间质转化 (EMT) 标志物的表达ZEB1、ZEB2和CDH2（编码 N-钙粘蛋白）。相反，单靶向 ErbB 药物的抗肿瘤活性包括西妥昔单抗（一种配体阻断性抗 EGFR mAb）、transtuzumab（抗 HER2 mAb）、H3.105.5（抗 HER3 mAb）和厄洛替尼（EGFR 小分子抗体）酪氨酸激酶抑制剂）是边缘。我们的结果为进一步研究达克替尼治疗耐药性 EOC 的治疗潜力提供了依据。
达克替尼/达可替尼是一种不可逆的第二代泛 ErbB 抑制剂。一项针对晚期实体瘤患者的 I 期研究表明，耐受性良好的剂量具有显着的抗肿瘤活性。达克替尼在接受铂类治疗后进展且先前接受厄洛替尼治疗的晚期非小细胞肺癌患者中显示出有希望的临床活性。体外研究报告了达克替尼在吉非替尼耐药肺癌以及对曲妥珠单抗和拉帕替尼（HER2 和 EGFR 双重抑制剂）耐药的乳腺癌细胞系中具有显着的抗肿瘤活性。在本研究中，我们检查了达克替尼在化学抗性 EOC 细胞中的机制活性。
有证据表明 ErbB 信号网络有助于 EOC 的化学抗性。EGFR 通过诱导抗凋亡蛋白 Bcl-2 来驱动对顺铂的抗性。HER2 促进对紫杉烷类化疗的抗性，其耗尽会增强化疗敏感性。此外，已证明 HER3 的激活可通过 AKT 通路的激活来驱动 EOC 细胞的化学抗性。这些发现表明，ErbB 家族是化疗耐药性 EOC 的潜在治疗靶点，其阻断作用可能会抑制肿瘤生长并诱导化疗敏感性。
在卵巢癌转移过程中，上皮细胞失去 E-钙粘蛋白介导的细胞间相互作用，上调 N-钙粘蛋白并进行 EMT。有证据表明 EMT 与 EOC 的不良预后相关。此外，EMT 被认为会驱动化学抗性行为。EMT 的诱导促进腹膜传播和逆转 EMTed 表型被认为是阻碍腹膜内转移的新策略。靶向导致 EMT 的信号通路是一种潜在的治疗方法，以阻止 EOC 细胞的侵袭性。EGFR 和 HER2 均下调 E-钙粘蛋白表达，诱导 EMTed 表型并增加 EOC 细胞的运动性。本研究的结果表明，通过达克替尼/达可替尼阻断 ErbB 受体是降低 EMT 标志物表达和阻碍化学抗性 EOC 细胞侵袭能力的有效策略。
单靶向 ErbB 药物在化疗耐药的 ECO 患者中显示出最小的反应。其他 ErbB 受体的补偿激活维持常见下游促生存途径的激活。因此，靶向所有 ErbB 受体是一种更有效的治疗策略，尤其是当对单一靶向 ErbB 药物产生耐药性时。例如，在接受曲妥珠单抗治疗后出现肿瘤进展的乳腺癌患者已证明对 EGFR 和 HER2 双重抑制剂拉帕替尼有反应。此外，西妥昔单抗耐药的结直肠癌和头颈部鳞状细胞癌细胞对泛 ErbB 抑制剂敏感。一致地，我们的数据表明，单靶向 ErbB 抑制剂对化学抗性 EOC 细胞的活力和侵袭性的抑制作用微乎其微。相反，达克替尼表现出明显的抗肿瘤活性，表明它可能有潜力用于治疗在初始反应后最终产生耐药性的 EOC 患者。
总之，本研究的结果为达克替尼/达可替尼通过抑制 PLK1-FOXM1 轴的机制活性提供了新的见解。这些发现还表明，达克替尼介导的 ErbB 受体阻断提供了优于单靶向 ErbB 抑制剂的优势，因此提供了一种新的、有前景的治疗策略来解决 EOC 的化学耐药性。需要进一步的体内研究来探索达克替尼在耐药性 EOC 中的抗肿瘤活性。微信扫描下方二维码了解更多：
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