本研究的目的是研究一种不可逆的泛 HER 抑制剂达克替尼（多泽润）在复发性或转移性食管鳞状细胞癌 (R/M-ESCC) 患者中的临床活性、安全性和预测性生物标志物。患者的疾病不适合根治性治疗并且在基于铂的化学疗法中出现进展，接受达克替尼 45mg/天治疗。主要终点是 RECISTv 1.1 的客观反应率。预测性生物标志物分析包括使用 Ion Torrent AmpliSeq Cancer Hotspot Panel 和 Nanostring nCounter 表征体细胞突变和基因表达，并研究它们与临床结果的关系。在 48 名可评估患者中，6 名 (12.5%) 达到部分缓解，29 名 (60.4%) 病情稳定。中位反应持续时间为 7.1 个月。中位无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 分别为 3.3 个月（95% CI，2.4-4.3 个月）和 6.4 个月（95% CI，4.4-8.4 个月）。不良事件大多为 1-2 级。基因集富集分析显示 ERBB 信号通路在 PFS ≥4 个月的患者中显着富集。n= 12) 比 PFS < 4 个月 (n= 21) (p< 0.001)。ERBB 信号通路的上调与更长的 PFS（5.0与2.9 个月，P= 0.016）和 OS（10.0与4.8 个月，P= 0.022）显着相关。常见的突变是TP53(61%)，其次是CDKN2A(8%)、MLH1(8%)、FLT3(8%) 和EGFR(8%)。多泽润/达克替尼在铂失败的 R/M-ESCC 中显示出临床疗效和可控的毒性。ERBB 通路相关基因表达谱的筛选可能有助于识别最有可能从达克替尼中获益的患者。
由于大多数 R/M-ESCC 患者不会从二线化疗中获益，但仍会遭受潜在的危及生命的毒性，开发具有预测性生物标志物的有效靶向治疗对于该人群至关重要预后不良。然而，R/M-ESCC 的治疗进展明显落后于其他实体瘤，如 NSCLC。
据我们所知，这是关于 pan-HER 抑制剂在食管癌中的有效性、安全性和预测性生物标志物的第一份报告。在我们的研究中，多泽润/达克替尼在经过大量预处理的 R/M-ESCC 中显示出有希望的临床活性和可控的毒性。我们在接受达克替尼治疗的 R/M-ESCC 患者中进行了下一代测序和 nanostring nCounter 基因表达分析，以确定该实验药物的潜在预测生物标志物。使用这种方法，我们证明 ERBB 信号通路的上调可能表征最有可能从达克替尼中受益的患者亚组。
似乎很明显，选择性 EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼）或 EGFR 特异性 MoAB（西妥昔单抗）在食管癌中的临床获益有限，报告的 ORR 为 2.0%-6.6%，PFS 为 1.6-1.8 个月。然而，在我们的研究中达克替尼的疗效（ORR，12.5%；PFS，3.3 个月）超过了先前选择性 EGFR 靶向治疗研究的报告。此外，我们在该预后不良的人群中观察到 8 周 DCR 约为 72.9%，这可能部分归因于达克替尼同时阻断来自其他 HER 受体的代偿性信号传导的潜力。达克替尼的泛 HER 抑制作用可能会导致疾病稳定而不是肿瘤缩小，导致适度的 ORR 但高 DCR。我们的结果值得关注，因为参与我们研究的患者有多种不良预后因素（三分之一的患者在接受 2 个先前的化疗方案后疾病进展，并且同时患有局部和远处疾病）。
在大量预处理的 R/M-ESCC 患者中使用多泽润/达克替尼治疗耐受性良好，其 AE 频率与其他 EGFR 靶向药物研究中观察到的 AE 频率相当。我们研究中报告的所有毒性大多为 1-2 级，并且通过支持性护理很容易控制。关于痤疮样皮疹与 EGFR 靶向治疗的临床结果之间的关系存在争议。然而，在我们的研究中未发现痤疮样皮疹与临床结果相关。
总之，多泽润/达克替尼在铂失败的 R/M-ESCC 中表现出有希望的疗效。ERBB 通路相关基因表达谱的筛选可能有助于识别最有可能从达克替尼中获益的患者。ERBB 基因表达谱在预测达克替尼临床结果方面的价值需要在未来的随机试验中得到验证。微信扫描下方二维码了解更多：
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