我们检查了总共23例来自接受RET选择性抑制剂pralsetinib和塞尔帕替尼Retevmo治疗的晚期RET融合阳性NSCLC患者的肿瘤和液体活检。据我们所知，这是迄今为止研究RET选择性抑制剂耐药机制的最大规模研究。我们将RET溶剂前沿突变和MET扩增确定为耐药的复发机制，并 ...
背景：转染期间重排(RET)基因融合是非小细胞肺癌(NSCLC)中经过验证的靶标。RET选择性抑制剂塞尔帕替尼selpercatinib(LOXO-292)和pralsetinib(BLU-667)最近在晚期RET融合阳性NSCLC中显示出良好的抗肿瘤活性和安全性，并且都已获得美国食品和药物管理局对该适应 ...
为了评估肿瘤的治疗前基因组特征是否影响了对塞尔帕替尼selpercatinib的初始敏感性，我们对 治疗前获得的肿瘤组织(n=44)进行了靶向(n =51)和/或全外显子组测序。预先存在的基因组改变的景观总体上反映了潜在的肿瘤谱系。在RET突变型MTC中，除了其 ...
涉及 ROS 原癌基因 1 (ROS1) 的基因组重排是治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 的可行靶点。据报道， ROS1融合的总体患病率在 NSCLC 中为 2%，在肺腺癌中高达 3.3%。ROS1.位于染色体6q22的长臂，编码胰岛素受体家族的一种受体酪氨酸激酶;然而，其确切的激活配体 ...
2007 年，导致基因融合的染色体重排导致组成型活性间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 融合蛋白的表达被确定为非小细胞肺癌 (NSCLC) 的致癌驱动因素。在 3%–7% 的 NSCLC 患者中检测到 ALK 重排，并且在患有腺癌且从不吸烟或有少量吸烟史的年轻患者中尤其多见。幸运 ...
ROS1重排已被确定为多种人类实体瘤的致癌驱动因素，并且存在于 1-2% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 病例中。ROS1的染色体间和染色体内重排导致基因融合，激活ROS1激酶结构域，促进细胞分裂和存活。由于ROS1 融合在系统发育和同源性方面都与 ALK 融合相似，因此 ...
高选择性RET抑制剂赛尔帕替尼selpercatinib的疗效现已在RET驱动的癌症中确立，我们试图表征反应和耐药性的分子决定因素。我们发现除了RAS介导的原发性耐药的罕见情况外，治疗前的基因组景观不会影响治疗反应的可变性。 ...
介绍：新型转染重排(RET)特异性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，例如赛尔帕替尼selpercatinib(LOXO-292)，在RET融合或突变阳性的肿瘤中显示出前所未有的疗效，尤其是RET融合阳性NSCLC和RET突变甲状腺髓样癌（技术中心）。然而，尚未描述对这些药物的耐药机制。 ...
Selpercatinib(LOXO-292)是一种口服TKI抑制剂，对RET激酶结构域具有强效特异性活性，包括多种RET改变，如融合、激活点突变和预测的获得性耐药突变。它对RET以外的激酶的活性可以忽略不计。作为最具选择性的RET抑制剂之一，赛尔帕替尼selpercatinib代表着RET+ ...
索托拉西布Lumakras(AMG510)是一种高选择性且不可逆的KRASG12C抑制剂，它结合变构口袋（开关II口袋S-IIP），导致KRAS陷入非活性GDP结合状态。在1期多中心开放标签试验中，纳入了至少3种(60.5%)既往接受过癌症特异性治疗的重度预处理患者(n=129)，中位随访时间 ...
卡马替尼（又叫 卡玛替尼 ）在METex14 非小细胞肺癌(NSCLC)中的治疗作用在 II 期、多中心、开放标签 GEOMETRY mono-1 试验 (NCT02414139) 中得到进一步证实，该试验在 364 名不同队列的患者中研究了卡马替尼，这些患者按METex14 状态、MET扩增状态、和既 ...
Capmatinib (卡马替尼) 是一种高效的 MET 抑制剂，已在临床前研究中得到验证。但靶向药都有耐药性，对卡马替尼的常见耐药性是通过激活 MET 激酶之外的信号通路而不是通过特定基因的遗传改变而发生的。此外，EGFR 信号的部分或完全参与是一种针对卡马替 ...
卡马替尼INC208 是一种口服、高选择性、有效、ATP 竞争性、可逆的 MET RTK 抑制剂，可阻断非小细胞肺癌(NSCLC) 细胞和动物模型中的 MET 依赖性信号传导和肿瘤活动。多项临床研究表明卡马替尼具有可控的安全性，并且在治疗非小细胞肺癌或晚期实体瘤方面 ...
卡马替尼 (INC280)是一种高效的 MET 抑制剂，其单药活性已在具有强 MET 扩增、过表达和突变的临床前模型中观察到。在对先前的 EGFR-TKI耐药的患者中，MET 扩增可能占 5-26%。临床前研究表明 INC280 可以恢复对厄洛替尼的敏感性并促进 EGFR 突变 NSCLC ...
Sotorasib(AMG510)是一种口服共价KRASG12C(OFF)抑制剂，不可逆且选择性地结合KRASmt开关II区口袋(P2)旁边的半胱氨酸12，使其保持在非活性GDP结合状态。它在I/II期研究中对预处理的KRASG12Cmt实体瘤进行了评估（47、48）)。 ...
一系列策略试图间接靶向KRAS，例如通过阻断KRAS翻译后修饰或通过抑制下游KRAS效应子来抑制法尼基转移酶。然而，这些努力在过去30年的临床试验中并未取得成功。今天，Amgen和MiratiTherapeutics已经开发出两种直接的KRAS-G12C抑制剂，即索托拉西布sotorasib（ ...
在KRASG12C中鉴定出一个隐蔽的口袋(H95/Y96/Q99)使得AMG510/sotorasib的出现成为可能，AMG510/sotorasib是一种选择性且耐受性良好的抑制剂。其良好的耐受性、优异的药理学特征和KRASG12C体内显着的肿瘤抑制能力鼓励其进一步的临床研究。 ...
近年来选择性c-Met抑制剂的研发进展迅速，2020年上半年批准了两款高选择性c-Met抑制剂 capmatinib (卡马替尼)和tepotinib。Capmatinib (卡马替尼，INCB28060) 是一种口服竞争性 c-Met 抑制剂，与其他激酶相比，对 c-Met 的选择性高 ≥ 10.000 倍，并在皮 ...
劳拉替尼(国内又名 洛拉替尼 )是第一个被 FDA 批准使用的第 3 代 ALK 抑制剂，在全球 III 期 CROWN 试验中有证据表明其疗效优于克唑替尼 (17)。该研究随机分配了 296 名患者接受克唑替尼或劳拉替尼治疗。接受劳拉替尼治疗的患者疾病进展或死亡的 HR 为 0 ...
索托拉西布Sotorasib是临床开发中的一流KRASG12C共价抑制剂，用于治疗具有KRASp.G12C突变的肿瘤。进行了全面的非临床安全性评估包，包括二级/安全药理学和毒理学研究。 ...
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