我们在体外和体内证明了艾曲泊帕eltrombopag在乳腺癌转移中的功效。为了阐明艾曲泊帕eltrombopag抑制乳腺癌转移的分子机制，我们研究了艾曲泊帕eltrombopag靶向HuR蛋白对肿瘤转移相关基因mRNA的调节作用。首先，艾曲泊帕eltrombopag被证明可以在分子水平上破坏HuR-ARE相互作用。其次，发现艾曲泊帕eltrombopag可以抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭，并通过HuR验证了其抑制作用。第三，艾曲泊帕eltrombopag以HuR依赖性方式抑制巨噬细胞介导的淋巴管生成。最后，艾曲泊帕eltrombopag在体内显着抑制4T1细胞的肺转移和淋巴结转移。综合起来，这些新发现表明，艾曲泊帕eltrombopag通过作用于HuR来抑制乳腺癌细胞的转移。
肿瘤转移是一个复杂的过程，涉及原发肿瘤的分裂、侵袭、逃避免疫监视、进入循环系统、侵犯邻近组织等多个步骤。顺便说一句，淋巴管生成是促进癌症转移的关键级联反应。迄今为止，HuR在乳腺癌转移中调节的潜在机制尚未得到充分证实。一方面，我们的数据表明，艾曲泊帕eltrombopag抑制乳腺癌细胞迁移和侵袭的机制可能是由于HuR介导的Snail、Cox-2和Vegf-c的减少所致。mRNA稳定性，导致蛋白质表达减少。另一方面，艾曲泊帕eltrombopag与巨噬细胞中的HuR结合，导致Vegf-cmRNA稳定性和蛋白表达降低，最终抑制巨噬细胞介导的淋巴管生成。此外，我们还检测了SVEC4-10细胞中Snail和Cox-2的mRNA水平，该细胞系中HuR蛋白没有升高。艾曲泊帕eltrombopag不能抑制SVEC4-10细胞中Snail和Cox-2的表达，进一步证实艾曲泊帕eltrombopag以HuR依赖性方式抑制mRNA。一致地，艾曲泊帕eltrombopag对肿瘤淋巴管生成和转移的影响和机制的研究揭示了HuR作为抗肿瘤转移的潜在治疗靶点的可能性。
研究表明，HuR可以调节多种与肿瘤发生、癌症进展和转移相关的含有ARE的mRNA。目前和我们之前的工作已经报道了艾曲泊帕eltrombopag对Snail、Cox-2、Vegf-c、Vegf-a和Mmp9的HuR结合mRNA的抑制作用。然而，仍然需要更多关于艾曲泊帕eltrombopag对其他含有ARE的mRNA的抑制作用的数据，并且Snail、Cox-2和Vegf-c是否是负责乳腺癌转移的关键HuR结合mRNA需要进一步探索。
作为我们在癌症治疗中发现和开发新型HuR抑制剂的持续努力的一部分，艾曲泊帕eltrombopag已成为一种可以以较低成本开发的候选药物。然而，在我们将艾曲泊帕eltrombopag视为一种有前途的抗癌药物之前，需要对其抗癌作用及其潜在机制进行更详细的研究。本研究探讨了艾曲泊帕eltrombopag通过HuR调控乳腺癌转移过程中转移相关基因的作用，验证了艾曲泊帕eltrombopag的体内抗转移活性，有望加速HuR抑制剂在癌症治疗中的临床应用。
