研究纳入了2019年5月至2021年1月期间188位奥希替尼Osimertinib治疗的非小细胞肺癌患者，其中178名患者（67%为女性，平均年龄74岁）符合分析标准。研究人员通过采集患者治疗前和病情进展时的血浆样本，检测ctDNA中的基因突变情况，重点关注MET扩增、TP53突变、PIK3CA突变等与耐药性相关的基因。在分析的115位病情进展的患者中，85名患者的ctDNA样本被用于突变检测。结果显示，出现奥希替尼Osimertinib耐药的患者中，MET扩增、TP53突变和PIK3CA突变为主要的耐药机制。此外，还检测到其他少见的突变，包括BRINP3、BRAF、APC和RET突变等。
MET扩增和PIK3CA突变：在所有进展患者中，MET扩增和PIK3CA突变被认为是主要的获得性耐药机制。MET扩增是指MET基因的拷贝数增多，从而激活癌细胞的生长信号通路，削弱奥希替尼Osimertinib的抑制作用。PIK3CA突变则会激活PI3K/AKT信号通路，使癌细胞获得替代生长优势。这两种突变都可能成为奥希替尼Osimertinib耐药的关键因素。TP53突变：在基线检测中，部分患者已经存在TP53突变。这些患者在治疗过程中进展较快，表现为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）较短。如果患者在基线阶段即携带TP53突变，同时伴有MET或EGFR扩增，耐药风险和预后都相对较差。其他少见突变：此外，研究还发现了少数患者出现了BRINP3、BRAF和RET等突变。尽管这些突变的耐药机制尚需进一步研究，但这些罕见突变的存在提示奥希替尼Osimertinib耐药机制具有多样性和复杂性。
研究揭示了基线基因信息在预测奥希替尼Osimertinib治疗效果中的重要性。具有TP53突变、MET或EGFR扩增的患者在接受治疗后的耐药风险和进展速度较高。这一发现表明，患者的基线突变状态在一定程度上决定了他们对奥希替尼Osimertinib的敏感性和治疗预后。因此，开展基因检测以识别潜在的高风险人群，有助于医生在治疗初期为患者制定更精准的个性化治疗方案。
