奥希替尼Osimertinib获得性耐药后可能的治疗策略有哪些？MET扩增：在针对EGFR突变的肺癌治疗中，MET基因扩增是导致奥希替尼Osimertinib耐药的主要机制之一。据研究显示，在经历一线和二线治疗的患者中，这一现象的发生率分别高达19%和15%。最新的临床前研究指出，结合使用MET抑制剂与阿法替尼，可以有效对抗因MET扩增导致的奥希替尼Osimertinib耐药现象。数据表明，阿米凡他单抗与拉泽替尼的联合疗法，在奥希替尼Osimertinib耐药队列中展现出显著的疗效，客观缓解率（ORR）达到了36%，中位无进展生存期（PFS）为4.9个月。在2022年ASCO会议上，对CHRYSALIS研究进行了更新，结果显示，经过大约8个月的中位随访期，该联合疗法在先前接受过一线或二线治疗的患者中，ORR维持在36%，而临床受益率高达58%，且针对一线奥希替尼Osimertinib治疗的患者群体。此外，该研究尚未报告出中位缓解持续时间（mDoR）。
HER2扩增：临床前模型中，HER2扩增耐药对EGFR-TKI联合抗HER2的ADC药物曲妥珠单抗敏感，T-DM1的活性在既往经EGFR-TKI治疗后疾病进展为HER2突变的NSCLC患者中得到证实。C797X：EGFRm/T790M患者使用奥希替尼Osimertinib二线治疗可能导致EGFR三级突变的发生。EGFR外显子20中C797的点突变是最常见的EGFR三级突变，占据奥希替尼Osimertinib二线治疗耐药病例的15-26％。C797X突变常见的取代氨基酸包括丝氨酸（C797S）与甘氨酸（C797G）。此外，在使用奥希替尼Osimertinib一线治疗的患者中，C797X突变也是仅次于MET扩增的第二大复发耐药机制，占比约7％。病例报告表明，在没有T790M突变的情况下，携带C797S突变的癌细胞对第一代和第二代EGFRTKI仍具有敏感性。在C797S突变与T790M（反式）共存于不同等位基因的情况下也是如此。但如果C797S变异与大多数T790M突变病例一样位于同一等位基因（顺式），则会失去对第一代和第二代TKI的敏感性。新一代EGFR-TKI，如EAI045、JBJ-04-125-02和BLU-945（一种选择性EGFR抑制剂）可克服T790M和C797S突变，但尚未在临床试验中进行评估。四代EGFR-TKI联合ALK抑制剂布格替尼在三突变EGFR/T790M/C797S中具有体内活性。此外，amivantamab（一种双特异性抗体抑制剂）在同时存在C797S突变和MET扩增的患者中显示出活性，而布格替尼+西妥昔单抗可能是奥希替尼Osimertinib耐药的T790M/cisC797S突变患者的治疗选择。其他EGFR三级突变：L858R/L718Q/V似乎对阿法替尼的敏感性较高，此外，Fassunke等人已在体外证明阿法替尼可减少G724S驱动细胞的肿瘤生长。RAS/MAPK通路突变：相关研究证实EGFR-TKI联合维莫非尼（BRAF抑制剂）可有效克服BRAFV600E介导的奥希替尼Osimertinib耐药。Salumetinib（一种MEK抑制剂）与EGFR-TKI联用已被证明可以克服体内和体外NRAS引起的TKI耐药突变。达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAFV600E突变NSCLC（包括进展至EGFRRTKI的EGFR突变患者）的研究正在进行中。
细胞周期改变：AURA3和FLAURA研究的血浆分析发现，一线奥希替尼Osimertinib治疗中10%的耐药突变和二线治疗中12%的耐药突变表现出细胞周期相关基因的变化。这些包括细胞周期蛋白D1/2和E1基因、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6和CDK抑制剂2A基因的扩增或突变。融合阳性基因：FGFR3、RET、NTRK。两种EGFR-TKI的联合治疗对于GOPC-ROS1重排的患者不仅有效，而且耐受性良好；一系列病例报告表明，EGFR-TKI联合RET抑制剂selpercatinib是可行的，并取得了放射学缓解。
