奥希替尼/奥西替尼是一线治疗EGFR敏感突变阳性(19外显子缺失突变或L858R突变)晚期NSCLC患者的标准治疗方案。III期FLAURA研究证明，奥希替尼相比第一代EGFR-TKI吉非替尼或厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者有显著的PFS和显著的OS获益，中位OS更是超过3年。但奥希替尼在真实临床实践中的有效性和安全性有待进一步阐述，更为重要的是，奥希替尼/奥西替尼一线治疗的进展模式以及进展后的最佳后续治疗方案仍尚未明确。Reiwa研究是一线多中心回顾性观察性临床研究，在2018年9月至0202年8月间，共纳入583例一线接受奥希替尼治疗的EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者进行有效性和安全性的评估，主要研究终点为PFS和奥希替尼一线治疗后的耐药模式，次要研究终点包括OS、≥3级AE发生率，耐药后的治疗选择。
本研究共筛选出660例患者，其中有583例(88.3%)接受了奥希替尼/奥西替尼单药治疗，中位观察时间为28.5个月，基线合并CNS转移的患者169例(29.0%)。整体ORR=68.3%，整体DCR=87.0%，19外显子缺失突变阳性患者和21外显子L858R突变阳性患者的ORR和DCR相似。所有患者的中位PFS和中位OS分别为20.0个月和41.0个月。Ex19del和 L858R突变阳性患者的中位PFS分别为23.5个月和16.9个月，HR=0.68.P=0.0002.中位OS分别为44.2个月和36.1个月，HR=0.63.P=0.0004.PS评分0-1分的患者和PS评分2-4分的患者，中位PFS分别为20.2个月和12.9个月，中位OS分别为43.2个月和18.7个月。在纳入的患者中，出现≥3级AE的患者136例(23.3%)，任何级别的肺炎发生率为12.9%(75例)，其中1级21例、2级36例、3级12例、4级6例，没有5级事件，3-4级AE发生率约为3.0%。
共观察到344例(59.0%)患者出现疾病进展。值得注意的是，仅有CNS进展(A1)、仅寡进展(A2)和多器官进展(A3)的患者分别有37例(10.8%)、156例(45.4%)和151例(43.9%)。考虑到进展时的状态，无症状(B1)、有症状但无临床恶化(B2)和有症状且临床恶化(B3)的患者有195例(56.7%)、73例(21.2%)和76例(22.1%)。在这344例出现疾病进展的患者中，163例(47.4%)患者继续接受奥希替尼治疗，值得注意的是，寡进展(A2)和无症状(B1)患者在疾病进展后继续接受奥希替尼治疗的PD后生存时间最长。在PD时临床状态稳定的患者中(A2或A3以及B2或B3.n=247)，进展后继续接受奥希替尼治疗的PD后生存时间为13.3个月，而在那些停止奥希替尼治疗的患者中，PD后生存时间为24.1个月(HR=2.01.P=0.0002)。多因素分析也显示，奥希替尼一线治疗明确RECIST-PD后继续使用奥希替尼治疗可能会导致奥希替尼PD后生存时间减少。对患者的年龄、性别、突变类型、吸烟史、基线PS评分、是否有远处转移、是否有脑转移、耐药模式、患者进站时状态、PFS和OS等因素进行调整后，还是发现继续奥希替尼治疗并非明智之选(HR=2.173.P=0.0001)。尤其是寡进展(A2)和多器官进展(A3)的患者，奥希替尼进展后不停药的PD后生存时间更差。在奥希替尼进展后继续接受奥希替尼治疗的患者中(进展后不停药)，有38.7%(63/163例)的患者二线还接受了细胞毒化疗治疗，在进展后不继续接受奥希替尼治疗的患者中(进展后停药)，有63.3%(114/180例)的患者二线还接受了细胞毒化疗治疗。进展后不停药组和进展后停药组，中位奥希替尼疾病进展至开始二线治疗的时间分别为63天和20天，中位PFS分别为5.5个月和7.4个月，ORR分别为18.8%和27.6%，DCR分别为46.9%和67.5%。在接受二线化疗的患者中，奥希替尼进展后停药组相比进展后不停药组，PFS和ORR均较好。
共有244例(41.9%)患者在奥希替尼/奥西替尼进展后接受了二线治疗。铂类(卡铂或顺铂)联合培美曲塞(PP)是最常见的治疗方案(65例，26.6%)，其次是阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和卡铂联合紫杉醇(ABCP)的治疗方案(36例，14.8%)。PP方案和ABCP方案的ORR分别为29.2%和36.1%，DCR分别为66.2%和77.8%，中位PFS分别为6.2个月和10.0个月，中位OS分别为28.8个月和18.1个月。
在FLAURA研究中，奥希替尼/奥西替尼治疗组的中位PFS和中位OS分别为18.9个月和38.6个月。对EGFR突变类型分层后，Ex19del和L858R突变患者的中位PFS分别为21.4个月和14.4个月。本研究提示，在日本真实世界中，Ex19del和L858R突变患者一线接受奥希替尼治疗的中位PFS分别为23.5个月和16.9个月，中位OS分别为44.2个月和36.个月，均提示不同EGFR突变类型接受奥希替尼一线治疗的有效性是不相同的，这个结果也已经被meta分析验证。对于EGFR敏感突变阳性的NSCLC患者而言，对CNS的管理，包括脑转移，是非常重要的。在FLAURA研究中，奥希替尼相比吉非替尼或厄洛替尼的CNS PFS分别为尚未达到和13.9个月，CNS ORR分别为01%和68%，CNS CR分别为41%和24%，CNS恶化率分别为9.3%和15.9%。虽然本研究并未对奥希替尼一线治疗的CNS PFS和CNS ORR进行评估，但奥希替尼一线治疗后CNS远处转移的发生率仅为10.8%，相对较低，奥希替尼对CNS病灶的有效性也被证实。
虽然已经有多项研究阐述了奥希替尼/奥西替尼一线治疗的耐药机制，包括EGFR依赖性、EGFR非依赖性、组织类型转化、和其他尚未可知的耐药机制。但更为要紧的是，奥希替尼耐药后的最佳治疗策略尚未建立，目前最主流的还是使用细胞毒类抗肿瘤药物。本研究观察到，相比奥希替尼进展后停止奥希替尼治疗，奥希替尼进展后继续使用奥希替尼治疗的策略可能会导致患者预后不佳，或可归因于推迟了细胞毒类药物的最佳介入时机。此外，PP方案和ABCP方案是目前最常使用的奥希替尼耐药后的治疗方案，虽然ABCP方案相比PP方案有更好的ORR，但OS没有差异，这与韩国ATTLAS研究结果一致。令人鼓舞的是，后续还有HERTHENA-Lung02研究和MARIPOSA-2研究值得期待。
总而言之，本研究在真实世界中证实，奥希替尼/奥西替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的中位PFS和中位OS分别可达20.0个月和41.0个月，与III期FLAURA研究的结果一致，在安全性方面，患者接受奥希替尼一线治疗是可耐受的。奥希替尼进展后不停药继续使用奥希替尼治疗并非明智之举，可能会导致奥希替尼耐药后的生存时间减少，这可能与错过了细胞毒类化疗的最佳介入时机相关。需要强调的是，细胞毒类化疗药物仍在奥希替尼进展后的后续治疗中扮演重要的角色，但免疫检查点抑制剂在这个治疗场景里扮演的角色仍有待进一步明确。更多信息可扫描下方二维码加微信咨询：
