三代EGFR-TKI奥希替尼(Osimertinib)是目前EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗，但部分患者仍会发生耐药。对于奥希替尼治疗耐药的分子机制可大致分为3类：EGFR通路突变，旁路激活，组织学转化;然而，原因未明的耐药机制仍然占据较高比例。既往研究显示，奥希替尼一线治疗最常见的耐药机制为MET扩增与EGFR C797S突变。
针对目前已有的奥希替尼(Osimertinib)耐药后的治疗靶点，有众多的临床试验做了相关的研究。 KEYNOTE-789和CheckMate 722是最早开展的EGFR-TKI耐药后免疫联合化疗的研究，但非常遗憾的是，无论在PFS还是总生存期(OS)均没有取得阳性结果。此外，多项以免疫为基础的治疗方案也有研究探索，但并未能取得理想疗效。ORIENT-31结果显示，信迪利单抗联合IBI305和化疗相较单纯化疗的的中位PFS有统计学意义的改善，然而中位OS无显著差异。HARMONi-A研究展现出相似的结果，相较化疗，依沃西单抗联合化疗的中位PFS显著获益，但中位OS同样未达到统计学差异。荟萃分析显示，对于TKI耐药后的EGFR突变阳性的患者，免疫治疗联合抗血管药物和化疗，较免疫治疗联合化疗，免疫治疗单药，非免疫治疗策略(包括抗血管化疗)和单独化疗相比均展现出更优的PFS。
在MARIPOSA-2的长期随访结果证实，在奥希替尼(Osimertinib)治疗疾病进展后的EGFR突变晚期 NSCLC 患者中，埃万妥单抗联合化疗与化疗相比具有更优越的OS获益，中位OS达17.7个月，降低了27%的疾病死亡风险(HR=0.73. 95%CI 0.54-0.99. p=0.039)。基于此，FDA和EMA均已批准ACP方案作为EGFR敏感突变经含TKI类药物治疗失败的后线治疗，埃万妥单抗+化疗(ACP)方案作为EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC耐药后的首选治疗方案也被写入了NCCN NSCLC指南(2024 v8)，与此同时，ACP方案也被写入2024 CSCO NSCLC指南。
总体来说，ACP方案治疗奥希替尼(Osimertinib)耐药患者呈现持续OS获益趋势，是治疗奥希替尼进展后EGFR突变NSCLC患者的首选方案。MET TKI与EGFR TKI联合方案有望为EGFR TKI耐药后MET扩增或过表达晚期NSCLC患者带来了新的治疗选择。PD-L1/VEGF-A双抗与化疗联合治疗EGFR TKI进展的NSCLC患者显示出一定的抗肿瘤活性。TROP2 ADC(Dato-DXd和戈沙妥珠单抗)的III期研究均未达到OS终点，未来亟需疗效预测生物标志物，进一步筛选获益人群。更多信息可扫描下方二维码加微信咨询：
