奥希替尼(Osimertinib)是一种三代表皮生长因子( EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，目前是携带 EGFR 驱动基因非小细胞肺癌( NSCLC)的标准治疗。奥希替尼整体耐受性良好，但是上市后有 9 例发生药物诱导肌肉毒性的报道。
今天分享 1 例奥希替尼(Osimertinib)诱导肌病的病例，这也是首例进行肌肉活检确定组织病理学变化的病例。病理结果有助于更好地理解和处理奥希替尼诱导肌病。
患者，71 岁，女性，诊断 Ⅳ 期肺腺癌，伴骨和淋巴结转移。分子检测提示 EGFR 19 外显子缺乏。患者开始接受奥希替尼 80 mg Qd 一线治疗，评估显示达到部分缓解(Partial Remission, PR)。治疗前血液检测提示肌酸激酶(Creatine Phosphokinase, CK)水平正常。
奥希替尼治疗 9 个月后，患者发生腿部肌肉痉挛，缓慢进展性近端肢体无力，因拱背倾向而难以维持站直姿势。神经评估显示轻度颈部和近端肢体无力(肌力 4/5 级)，肌张力正常，无压痛，驼背步态伴腰椎过度前凸姿势。
化验显示 2 级 CK 升高(3× 正常上线，609 U/L)。肌炎特异性抗体(抗 Jo1.抗 TIF1γ，抗 MDA5.抗 PL7.抗 EJ，抗 OJ，抗 DRP，抗 NPX2 和抗 SAE1)和肌炎相关抗体(抗 Mi2.抗 PM-Scl75/100m，抗 Ku，抗 SS-A/R0-52)均为阴性。肌电图显示肌病特征，而无病理性自发活动。
行右侧肱二头肌开放性肌肉活检，行常规 HE 染色和免疫组化染色。形态学显示纤维化，少见退行性纤维，而无细胞浸润。氧化酶染色显示丰富细胞色素 C 氧化阴性纤维，提示线粒体功能障碍。超微结构评估提示明显肌纤维紊乱，伴 Z 带扭曲增厚，部分核样区域和小柱，符合退行性损伤。免疫组化分析显示肌纤维肌膜上Ⅰ类主要组织相容复合物正常表达。
由于患者具有显著肿瘤反应，持续的神经肌肉紊乱不良反应，暂停奥希替尼治疗，之后减量为 40 mg Qd。之后 1 年 CK 水平依旧轻微升高(范围 380～460 U/L)，神经系统表现无改变。
病例分析
奥希替尼(Osimertinib)耐受性良好，临床研究中 3～4 级不良事件(Adverse Events, AE)发生率约为 20%，主要包括皮疹，腹泻和恶心。临床研究中有奥希替尼导致无症状 CK 升高和肌痛的报道。奥希替尼主要临床研究汇总数据显示肌炎发生率为<1%(罕见)，无症状性 CK 升高发生率为 1.6%(常见)。
ADAURA 研究中，3 级及以上 CK 升高发生率不足 1%。AURA2 研究中 3 级 CK 升高发生率为 1%，1～2 级肌痛发生率为 8%，3 级及以上肌痛发生率<1%。这些研究中未报道因骨骼肌毒性而导致剂量中断，减量或永久停药。
既往共有 8 例奥希替尼(Osimertinib)所致有临床症状肌肉毒性的病例报道。患者在起病和严重程度方面具有很大差异。但是尚无奥希替尼诱导肌病的组织病理学特征证据，病理生理学机制也不清楚。当前病例是首个行肌肉活检证实奥希替尼诱导肌病组织病理学特征的研究。
活检结果证实奥希替尼(Osimertinib)肌肉毒性并非炎性疾病。三代 EGFR 抑制剂不仅可以不可逆地与 EGFR ATP 结合位点的半胱氨酸残基结合，也可以和其他具有半胱氨酸残基的激酶相互作用。包括 EGFR 在内的酪氨酸激酶受体介导 PI3K/AKT/mTOR 通路活化，促进细胞生长，生存和增殖。
既往奥希替尼(Osimertinib)诱导肌肉损伤常称为「肌炎」，但是肌肉活检才是诊断炎性肌病的金标准。该例患者肌肉活检结果显示存在肌细胞退行性变和线粒体功能失调的组织病理学改变，而并无炎性表现。
EGFR 信号活化的 PI3K/AKT/mTOR 通路在调节细胞代谢，增殖，生存和活力方面具有必要作用。体内动物研究显示 AKT/mTOR 通路活化导致肌肉肥大，而其阻滞导致肌肉萎缩。
尽管 EGFR 在骨骼肌中低表达，但 EGFR 是成人肌肉干细胞的已知标志物，也是成肌细胞分化的关键调节因子。此外，体内和体外模型中，EGFR 是决定骨骼肌纤维类型的重要通路。因此奥希替尼可能通过阻滞 EGFR 及其下游通路影响肌细胞蛋白合成，而导致肌纤维萎缩和退行。
此外，病例中肌肉活检超微结构分析显示丰富细胞色素 C 氧化酶阴性纤维和线粒体聚集，提示线粒体损伤。EGFR 信号可通过 mTOR 通路调节线粒体功能。mTOR 可通过刺激核编码线粒体相关蛋白 —— 线粒体核糖体蛋白而和线粒体能量产生协作。EGFR 阻滞可能通过诱导线粒体功能障碍导致能量产生障碍，最终导致肌肉细胞损伤。
此外，肌肉组织中缺乏炎性细胞浸润，肌膜上Ⅰ类主要组织相容复合物正常表达，这些特征均可除外肌肉炎症。
但是需要注意的是，之前报道的部分病例在肌电图中显示出自发活动，这是一种肌肉活跃炎症的神经生理学标志，并在奥希替尼减量后具有显著临床改善。这提示奥希替尼所致肌肉 AE 可能具有多种病理生理学机制，而本例患者可能仅是其中一种临床病理学表型。
小结：
这项病例提示起码部分奥希替尼(Osimertinib)诱导肌病并非炎性机制，肌肉损伤似乎是再生能力不足和线粒体损伤并导致代谢耐力降低所致，这些都和 EGFR 介导肌细胞中下游分子通路直接相关。更多信息可扫描下方二维码加微信中咨询：
